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María Fernanda Jiménez Marco Síndrome antifosfolípidos Definición • Trastorno autoinmune multisistémico caracterizado por eventos tromboembólicos arteriales, venosos o de vasos pequeños y/o morbilidad del embarazo en presencia de anticuerpos antifosfolípidos persistentes (aPL) • Puede ocurrir como afección primaria o en una enf autoinmune subyacente (LES!) Epidemiología • Prevalencia en México 1-5% • 9% en px con pérdidas del embarazo, 14% de px con ACV, 11% con IAM y 10% con TVP • 50% primario, 50% secundario (LES → 35%) • SAF asociado a LES tienen más probabilidades de artritis, livedo reticularis, valvulopatías, trombocitopenia y leucopenia • Algunos px con SAF pueden evolucionar a LES • SAF catastrófico solo 1% • +frec en adultos jóvenes de mediana edad (mujeres) Fisiopatología Anticuerpos antifosfolípidos • Anticoagulante lúpico: 34%, interfieren con la coagulación (in vitro) y prolongan los tiempos de coagulación dependientes de fosfolípidos, como el TTPa; son protrombóticos. La causa más común de este efecto son los ab contra beta2GPI o PT • Ab anti-beta2 glicoproteína I: 20%, asociado con trombosis y pérdida del embarazo (apoH) • Ab antifosfolípidos sin criterio: complejos PT y PS/PT, fosfatidiletanolamina, anexina A2 y A5, complejos vimentina/cardiolipina, (anticardiolipina 23-44%... también en sífilis (VDRL F+) y presente en la membrana de las mitocondrias) Formación de anticuerpos antifosfolípidos • Los agentes infecciosos son los principales desencadenantes de la formación de Ab antifosfolípidos o Mimetismo molecular con β2-glicoproteína-1 o Unión con la proteína de superficie H de S. pyogenes → cambio conformacional que expone al dominio 1 Mecanismos de trombosis • Activación de células vasculares e inmunes (células endoteliales, plaquetas, monocitos, neutrófilos, fibroblastos y trofoblastos) → ↑moléculas de adhesión celular y liberación de citocinas y sustancias procoagulantes • Interferencia con actividad de proteínas anticoagulantes (proteínas S y C [inactiva factores V y VIII... resistencia a PC activada], antitrombina y sistema fibrinolítico, inhibe la vía del factor tisular y a la anexina A5 [se une a fosfatidilserina, que es procoagulante, inhibiendo el efecto]) • Activación del complemento → relacionado con vías de coagulación → lesión vascular • Modelo 2 golpes → desencadenantes → aFL inducen estado procoagulante → 2o golpe en forma de lesión vascular o inflamación (infección, cx o embarazo) → trombosis • Otros factores de riesgo → LES, trombofilia hereditaria, cáncer, tabaquismo, embarazo, anticonceptivos orales con estrógeno, inmovilización, obesidad, hipertensión, hipercolesterolemia • Predisposición genética → HLA-DR4, DR7 y Dqw7 + DRw53 (asociado con anticoagulante lúpico y anticardiolipina); otros → IRF5 y STAT4 Resumen • Formación de Ab antifosfolípidos procoaguladores o Ab forman complejos con proteínas anticoagulantes, inactivándolas (proteína C, proteína S, antitrombina III) o Ab activan las plaquetas y el endotelio vascular • Inducción de un estado hipercoagulable → ↑ riesgo de trombosis y embolia Inducido por fármacos → fenotiazinas (clorpromazina), fenitoína, hidralazina, procainamida, quinidina, quinina, etosuximida, interferón alfa, amoxicilina, clorotiazida, anticonceptivos orales y propranolol Complicaciones del embarazo • 1er trimestre → pérdida by efecto inhibidor sobre la proliferación de células trofoblásticas, impiden anclaje • Manifestaciones tardías → preeclampsia, restricción de crecimiento intrauterino y mortinatos → by disfx placentaria o Falla de trofoblastos extravellosos para remodelar las arterias espirales → ↓flujo a la placenta → lesión hipóxica o Entrega inadecuada de nutrientes al feto
María Fernanda Jiménez Marco o Flujo sanguíneo de alta velocidad y presión que puede dañar la placenta o Inflamación • Trofoblastos expresan β2-glicoproteína 1 Cuadro clínico Características • Trombosis venosa profunda (TVP) – 32% • Trombocitopenia – 22% • Livedo reticularis – 20% • Accidente cerebrovascular – 13% • Tromboflebitis superficial – 9% • Embolia pulmonar – 9% • Pérdida fetal – 8% • Ataque isquémico transitorio – 7% Eventos trombóticos • Sello distintivo, riesgo mayor con anticoagulante lúpico (+) • Trombosis venos de extremidades inferiores (+frec) • Trombosis arterial → cerebro → ACV o AIT o Retinianas, coronarias, renales y mesentéricas Afectación neurológica • By trombosis vascular y lesión directa de tejido neuronal • ACV y ataque isquémico transitorio • Sx de Sneddon → livedo reticularis generalizado + ACB • Déficit cognitivos independientes de ACV • Menos común → epilepsia, psicosis, corea y hemibalismo, mielopatía transversa, pérdida auditiva y migraña Anomalías hematológicas • Trombocitopenia • Anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica trombótica y sx urémico hemolítico Afectación pulmonar • Enfermedad tromboembólica pulmonar, hipertensión pulmonar tromboembólica y no tromboembólica, trombosis arterial pulmonar, microtrombosis pulmonar, SDRA y hemorragia alveolar difusa Afectación cardiaca • Engrosamiento y nódulos valvulares (vegetaciones no bacterianas o endocarditis de Libman-Sacks) • Válvula mitral > aórtica • Infarto de miocardio Manifestaciones cutáneas • Hemorragias en astillas, livedo reticularis y racemosa, necrosis cutánea e infarto, gangrena digital, ulceraciones cutáneas, lesiones parecidas a vasculitis y vasculopatía livedoide; anetodermia (pérdida de tejido elástico normal que se presenta como áreas localizadas de piel arrugada o flácida) Enfermedad renal • Afectación de capilares glomerulares y otros casos (raro) • Silencioso o IRA o crónica con proteinuria e hipertensión Afectación gastrointestinal • Isquemia que afecta al esófago, estómago, duodeno, yeyuno, íleon o colon → sangrado gastrointestinal, dolor abdominal, abdomen agudo, necrosis esofágica con perforación o ulceración duodenal gástrica o atípica gigante • Trombosis hepática o venosa portal → sx de Budd-Chiari Afectación ocular • Amaurosis fugax, oclusión arterial y venosa retiniana, neuropatía óptica isquémica Enfermedad suprarrenal • Trombosis bilateral de la vena suprarrenal → asociado a SAF catastrófico Osteonecrosis • Cambios en RM en cabezas femorales Complicaciones del embarazo • Muerte fetal después de las 10 SDG • Parto prematuro by preeclamsia grave o insuficiencia placentaria • Pérdidas embrionarias (<10 SDG)
María Fernanda Jiménez Marco Diagnóstico Criterios de clasificación (Sapporo) Al menos 1 clínico y 1 de laboratorio Criterios clínicos Trombosis vascular ≥1 episodio clínico, trombosis arterial, venosa o de vasos pequeños, o en cualquier otro tejido u órgano Morbilidad por embarazo a. ≥1 muertes inexplicables de un feto ≥10 SDG, con morfología fetal normal b. ≥1 nacimientos prematuros de un neonato morfológicamente normal <34 SDG debido a eclampsia o preeclamsia grave o insuficiencia placentaria c. ≥3 abortos espontáneos consecutivos inexplicables <10 SDG, con anomalías excluidas Criterios de laboratorio Anticoagulante lúpico Presente en plasma ≥2 ocasiones con al menos 12 semanas de diferencia Ab anti-cardiolipina (IgG o IgM) (ELISA) Presente en suero o plasma en título medio o alto (>40 GPL o MPL o >percentil 99) en ≥2 ocasiones, con al menos 12 semanas de diferencia Ab anti-beta 2 glicoproteína I (IgG o IgM) (ELISA) En suero o plasma en título >percentil 99, presente en ≥2 ocasiones, con al menos 12 semanas de diferencia Otros hallazgos • Trombocitopenia moderada (50,000-140,000/μmoL) • Hipocomplementemia • Prolongación de TPT, anemia hemolítica o historial de pruebe serológica falsa positiva para sífilis • Estudio de mezcla: El plasma normal se incuba con el plasma del px. En casos de deficiencias del factor de coagulación, el TPT corregirá. Si hay un inhibidor presente como en el caso de APS, el TPT no corregirá. • Tiempo de veneno de víbora Russell diluido: Elevado. La coagulación de laboratorio requiere la adición de fosfolípidos y calcio a las muestras de plasma. Los aPL se unen a los fosfolípidos en el tubo de ensayo, evitando así la formación de coágulos. La adición de veneno de víbora de Russell al plasma da como resultado la activación inmediata del Factor X (vía común). Por lo tanto, no se prolongará en deficiencias de factor intrínseco o extrínseco, sino que se prolongará en presencia de un anticuerpo antifosfolípido. • Pantalla de anticoagulante lúpico: es la adición de veneno de víbora russell al plasma. En las pruebas confirmatorias del AL, se agregan dosis masivas de fosfolípidos para saturar el aPL, corrigiendo así la TPT prolongada. Clasificación de SAF catastrófico Criterios 1. Evidencia de afectación de tres o más órganos, sistemas y/o tejidos 2. Desarrollo de manifestaciones simultáneamente <1 semana 3. Confirmación por histopatología de la oclusión de vasos pequeños en al menos un órgano o tejido 4. Confirmación de laboratorio de la presencia de Ab antifosfolípidos SAF catastrófico definitivo ✓ Requiere los 4 criterios Probable SAF catastrófico ✓ 4 criterios, excepto solo 2 órganos, sistemas y/o sitios de afectación tisular o ✓ 4 criterios, excepto confirmación de laboratorio con al menos 6 semanas de diferencia debido a muerte prematura de un px nunca dx antes o ✓ Criterios 1, 2 y 4 o ✓ Criterios 1, 3 y 4 y el desarrollo de un 3er evento en >1 semana, pero <1 mes, a pesar de la anticoagulación Tratamiento
María Fernanda Jiménez Marco Prevención primaria de la trombosis • Tx antitrombótica en px con SAF obstétrico o aPL aislados que no han tenido una trombosis relacionada con SAF • Aspirina o anticoagulación • No está taaan recomendado en px sin antecedentes a menos que haya otro beneficio, como reducción de riesgo CV Tx inicial de trombosis aguda • Warfarina Prevención secundaria de trombosis • Periodo posterior a los 3-6 meses iniciales de tx para el evento trombótico agudo • Objetivo INR 2-3 (>3 si fue trombosis arterial) • Warfarina (si quiere embarazarse, sustituir por heparina de bajo peso molecular) Referencias • Erkan, D & Zuily S. Clinical manifestations of antiphospholipid syndrome. (2021) Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc • Chaturvedi, S & Knight JS. Pathogenesis of antiphospholipid syndrome. (2021) Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc • Erkan, D & Ortel, TL. Diagnosis of antiphospholipid syndrome. (2020) Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc • Erkan, D & Ortel, TL. Management of antiphospholipid syndrome. (2021) Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc • Schreiber, K., Sciascia, S., de Groot, P. et al. Antiphospholipid syndrome. Nat Rev Dis Primers 4, 17103 (2018). https://doi- org.pbidi.unam.mx:2443/10.1038/nrdp.2017.103 • Antiphospholipid Antibody Syndrome. (2022, January). In Clinicalkey [Clinical Overview].