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Estudiosfarmaceúticos.com COLECCIÓN DE REAS TEMA 9: FARMACOS MODULADORES DE LOS METABOLITOS DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO. PROSTAGLANDINAS Modificaciones en las diferentes posiciones de la prostaglandina han dado lugar a los compuestos terapéuticamente útiles y han permitido establecer algunas Relaciones Estructura Actividad (REA). -El ácido carboxílico es fundamental, si bien se pueden hacer profármacos del mismo. -La disposición de las cadenas sobre el ciclopentano debe de ser preferentemente en trans. -Posiciones 13-14: doble enlace E -Posiciones 5-6: doble enlace Z -Posiciones 17-18: doble enlace Z -Modificaciones a partir del C20 dan lugar a dinor y tetranorderivados. salicilatos Un aspecto importante de las relaciones estructura-actividad en los salicilatos es la necesidad del grupo carboxilato en forma libre, ya que los correspondientes análogos derivados de amidas (por ejemplo, la salicilamida) carecen de propiedades antiinflamatorias, si bien conservan las propiedades analgésicas y antipiréticas. Únicamente las formas biorreversibles a nivel del grupo carboxilato, como los correspondientes ésteres con el propio ácido salicílico (Salsato) o con el paracetamol (benorilato) han conducido a compuestos con un perfil terapéutico comparable al del ácido salicílico. Los derivados acetilados del ácido salicílico dan lugar a la inhibición irreversible de la ciclooxigenasa como consecuencia del cambio conformacional derivado de la acetilación del resto de serina terminal. En cambio, los derivados no acetilados son inhibidores reversibles no competitivos. Dado que el ácido acetilsalicílico experimenta una hidrólisis metabólica ACADEMIA ESTUDIOS FARMACEÚTICOS,C/MONROY,35.TLF.649945669 1 estudiosfarmaceuticos.com
Estudiosfarmaceúticos.com rápida por parte de las esterasas plasmáticas para dar el correspondiente salicilato, su modo de acción puede considerarse doble. Fenamatos: Son derivados del ácido antranílicos sustituidos con un grupo arilo en el átomo de nitrógeno . Presentan un perfil farmacológico similar al de los salicilatos y se cree que actúan, al igual que estos, por inhibición reversib le de la ciclooxigenasa. En cuanto a las relaciones estructura- actividad. la introducción de sustituyentes sobre el anillo aromático del ácido antranílico conduce a resultados negativos, mientras que la actividad máxima se observa en derivados sustituidos en posición orto del otro grupo arilo, como en el ácido mefenámico o en el ácido meclofenámico . El aumento de potencia observado con la introducción de sustituyentes en posiciones orto parece estar relacionado con la ausencia de coplanalidad entre ambos anillos aromáticos. lo que da lugar a una conformación más adecuada para la interacción con el centro activo de la enzima. Ácidos arilalcanoicos: En general, presentan un grupo carboxilato separadopor no más de un átomo de carbono de un sistema aromático o heteroaromático. El átomo de carbono que sirve de puente entre el sistema aromático y el grupo carboxilato puede estar sustituido, generalmente por un grupo metilo, lo que aumenta la potencia antiinfl amatoria. En estos casos, el centro estereogénico creado da lugar a un par de enantiómeros, de losque el (S)suele ser el más potente. Derivados de la 3,5-pirazolidíndiona: Desde un punto de vista químico, es interesante señalar que el carácter ácido de las 3,5-pirazolidíndionas se debe al protón de la posición 4 del sistema heterocíclico. La presencia de dos grupos carboni lo adyacentes aumenta la acidez del sistema permitiendo la formación de un enolato estable. Así, la introducción de un segundo sustituyente en posición 4 da lugar a la pérdida de dichas propiedades. Por otra parte, si se incrementa la acidez por introducción de grupos atrayentes de electrones sobre la cadena lateral , como, por ejemplo, en la sulfinpirazona se obtienen compuestos con carácter preferentemente uricosúrico. ACADEMIA ESTUDIOS FARMACEÚTICOS,C/MONROY,35.TLF.649945669 2 estudiosfarmaceuticos.com
Estudiosfarmaceúticos.com TEMA11: INHIBIDORES DE LA BIOSÍNTESIS DE ESTEROIDES. Estatinas -Esencial la β-hidroxi-δ-lactona o el correspondiente hidroxiácido resultante de la hidrólisis. -El fragmento de decalina. Papel importante en la interacción con una zona hidrofóbica accesoria al receptor adyacente a la zona de unión de la porción lactónica. No obstante la decalina no es esencial para la actividad y se ha sustituido por indoles (ej. fluvastatina) o pirroles(ej. atorvastatina). fibratos Modificaciones moleculares del clofibrato a) Ésteres del ácido clofíbrico: Uno de los tipos de modificación molecular llevados a cabo sobre el clofibrato se ha centrado tanto en el desarrollo de otros ésteres del ácido clofíbrico, con objeto de mejorar la farmacocinética, como en el de híbridos resultantes de procesos de farmacomodulación a través de una aproximación conjuntiva, con objeto de combinar en una sola estructura compuestos con utilidades terapéuticas relacionadas. Ejemplos de estos últimos son el etofibrato o el ronafibrato, en el que se combina la estructura del ácido clofíbrico con la del ácido nicorínico, compuesto que se caracteriza por disminuir los niveles de VLDL y LDL sin alterár los niveles de HDL. Inhibidores de la aromatasa El interés terapéutico de los inhibidores de aromatasa está relacionado con la disminución de estrógenos, especialmente elevados en los cánceres de endometrio y mama. Tipos de inhibidores de aromatasa: - Inhibidores no competitivos reversibles de aromatasa. Ej. (R)-aminoglutetimida -Inhibidores competitivos reversibles de aromatasa. Ej. formestano -Inhibidores latentes (inhibición suicida). Compuestos funcionarizados en C19. ACADEMIA ESTUDIOS FARMACEÚTICOS,C/MONROY,35.TLF.649945669 3 estudiosfarmaceuticos.com
Estudiosfarmaceúticos.com Calciferoles y compuestos relacionados Vitamina D2 (ergocalciferol) es uno de los productos de fotólisis del ergosterol. -Activa contra el raquitismo. Vitamina D3 -tratamiento de enfermedades metabólicas de los huesos y para trastornos cutáneos como la psoriasis. -Absorbida de la dieta o biosintetizada en la piel a partir de 7-deshidrocolesterol, se bioactiva transformándose en metabolitos más polares en el hígado y el riñón. Tipo de transformaciones metabólicas que se han producido en la transformación de vitamina D3 en calcitriol: 1.- hidroxilación de la cadena alifática en ω-1. 2.- hidroxilación en posición alílica. TEMA12: FÁRMACOS MODULADORES DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS: HORMONAS SEXUALES Andrógenos ACADEMIA ESTUDIOS FARMACEÚTICOS,C/MONROY,35.TLF.649945669 4 estudiosfarmaceuticos.com