Tiêu đề Final Lec 7.pdf ✅

*Phase I metabolisim (Conjugation) : - We will discuss 6 main conjugates : (1) Glucorination · its the addition of Glucoronic Acid · most important conjugate ni attack -- D- XH Ho Ho--OH + UDD Ho Double Oxidation COOH EN/OIS HO#T - UTR' HO# ->How# # Sf ↳this attack is Catalyzed HO-of f > Ho-of f ->Ho-of Of O-UDP O-UDP by glucoronyl-s-transferase glucose ~ glucuronic acid donor - donated to nus- *neonates livers are mostly not mature enough (it doesn't contain much of the enzyme), so if usually leads to accumulation of Bilirubin (metabolic product of hemoglobin) which Lets the baby appear yellow *So drugs that need conjugation must not be given to neonates e. g:Chloramphincol (Bacterial Antibiotic)- leads to grey baby syndrome *Glucoronic and binds tothefollowing e tesextente happens to one not both--- - Alcohols (R-OH) -> Hydrazines (R-NH - NH) - - - n its es Phenols (EYOH) - Amides (192%e even thoug - · & butit can enzymeslg &-Hydrazides (RNH-NH2) in Cong - COOHs - thios (Aromatic,Aliphatic) still get glucorinated - Hydroxylamine (R-* - OH) ↳ Ro 3 not 3obcits stirically hindered - Hydroxymic acid & happens on ↳ ↓ H - itses are not available (RTC-N-H I one < 10 % (its mostly found unchanged in unine) (2) Sulfate Conjugation : *The donor of the Sulfate group is PhosphoAdinasine=>PhosphoSulfate (PAPS) I Dx Dx - - 0 2 . ↳----- O Id O-on Il S I i -- - (PAPS) - Structure m of donors - ASulfate is water soluble so its excreted in unine readily => *it only binds2 groups - - phenols Hydroxylamines (Sulfation + (Hydroxamic on : OH acid=> Hydroxylamine↳+ " ↑ &i-. - Sulfationa *Sulfate run in (Phenols,Hydroxyamines, Hydroxamic acid) is competitive with glucorination run 150% glucoronic and, 50% Sulfate( *Sulfate is used to control the activity of steroidal hormones =As we know steroidal receptors is in the Cytoplasm e. g: Estradiol So for any enzyme to work it needs to cross the membrane *Liver Sulfate stores are depletable , on the other hand sulfate won't let it cross be it has charge glucoronic acid is more abundant lonly happens once forthe compound lit will be eliminated bc. it becomes hydrophilic inucleophile ↑ H - onC6- NH/OH/SH sonyl-UDP-transferase a -> - NH-CHC cause a plastic amemia undergo conj.- Hol ~ sterically =>hindered h · a certaindrug group u - urine Inot a halogen herel on * ou fuzyme s system ->"Enzyme-S-transferase" ~ HN-oH R & membranes.561s ↓ Estradio
E. g : paracetamol : -- Hz 50 % gluc 80% gluc - -- &100% gluc Ex - 50% Sulf. -Sulf - 0% Sulf. H ~ ly jis clinicall acceptable) (ifthedosetaken a (even dose higher) is taken is hig ةیمك لا sulfate ةدوجوملا دبكلاب داھل is limited and it gets لعافتلا امنیب depleted rather quickly conjugation process by لا glucuronic acid is much abundant · C-3 gm 5-6gm
- here we donate acetyle group to specific substrates, and acetyl is donated as Acetyl-CoA to a structure if it has these moieties: Aniline -aromatic amines-, hydrazine and hydrazide حكينا ان الhydrazine والhydrazide نفس الشي لكن الhydrazide عليه amide -إذا عنا واحد من هدول الثلاث، بيكون الـacetylation هو الroute metabolic major، وبتعطيني product acetylation، والacetylation بيصير على الnitrogens terminal. - معلومات عن هاد التفاعل: بيكون hydrazide أو hydrazine أو aniline عليه الدواء لو يعني ،as the major metabolic reaction in these compounds بيصير . الـacetylation سريعجدا -أسرع من الconjugation acid glucuronic- بيتجاوز %60 من الdose administerd، ومرات بيكون هو التفاعل الوحيد وما بيصير غيره -reaction quick- • بنا ًء على هاد التفاعل الأشخاص مقسومين لقسمين: acetylators slow and fast وهاي property determined genetically a، اللي بهمنا بهاد الكلام بحيث تناسبه،خاصًة isoniazide لعلاج الtuberculosis، إن إذا كان الشخص acetylator fast لازم نع ّدل الdose لو الدواء بينعطى لسنين. فيدواء اسمه وهاد المرض ما بيتعالج بأسبوع أو أسبوعين، هاد علاجه بأربع أدوية من 6 أشهرلسنتين. الisoniazide عليه مجموعة hydrazide وهاي بس نشوفها بنستنتج إن الacetylation is it for route metabolic main، وحكينا إن أكثر من %60 من الdose بيصيرلها acetylation وبيصير المركب inactive، وعشان الناسقسمين منهم fast or acetylators slow، ف لازم الشخص اللي بده ياخد isoniazide نفحص بالأول الmetabolic of rate acetylation عنده، يعني بنعطيه dose من الisoniazide وبنشوف الurine تبعه بعد 24 ساعة إذا الacetylation كثير ولا قليل، وإذا كان fast acetylator بنزيدله الجرعة، ولو كان acetylator slow بنقلل الجرعة اله. •حكينا ان الconjugation الهدف منه هو التخلص من الدواء بالurine، لكن هون المركب الأصلي اللي فيه amine ُيعتبر hydrophilic more مقارنة بالمركب الناتج لأن الionizable and protonatable is amine والpka تبعته 9.5 بالتالي بيكون متأين بالبلازما وبينزل سريع بالurine، مع ذلك بهاي لكن phase2 metabolism is so fast يعني ،renal elimination which is very starngeال من أسرع إنه لدرجة سريع acetylationال الحالة زاد الacetylation metabolic عن .%60 يعني هاد intuitive counter؛خليت مركب hydrophilic يصير hydrophobic عشانحطيت عليه صاروا ionizable الليكانوا lone pair of electrons of nitrogensال لأن amides aren't ionizableوال ،amide وصار acetyl group أصًلا مسحوبين ضمن الcarbonyl the of resonance -بالأحمر- بالتالي bases weak very are amides هاد فيحال بنعتبرهم base . طيب شو الهدف من إني أحّول مركب soluble water لمركب hydrophobic؟ acetylationهيك وعشان ،atp active pump هاي ،urineبال بترميهم بالكلى active secretion mechanis الهم acetylated productsال .الرابعة للنقطة بياخدنا وهاد ،acetylated products tend to be renaly eliminated readilyال لأنhappens -النقطة الرابعة بالصفحة الثانية-
ا في عنا ً • إذ transport active بالكلى، لو أنا ب ُضخ مادة hydrophobic بالكلى رح يترسب ويعمل stones kidney ا ، إذً هاي المركبات اللي بيصيرلها acetylation بتعمل Crystalluria بما فيهم الisoniazide، ف لازم نقول للمريض لو بدي أعطيه دواء بيصيرله acetylation زي الisoniazide أو زي عائلة كاملة من الأدوية اسمهم sulfonamides -هم agents antibacterial- برضو بس أشوف الamine aromatic أو الaniline اللي فيها أول شي لازم يخطر ببالي هو glucuronic acidال من وأهم بسرعة more than 60% of it is acetylated هاد يعني ،acetylationال conjugation وأي شي ثاني لدرجة إن ممكن يوصل ل%100 acetylation، فهاد بس يتراكم كثير بالsystem renal رح يعمل Crystalluria وstones kidney، ف بنقول للمريض اللي بياخد هاي الأدوية إنه يشرب two≈waters of lots liters عشان ما يصير damage kidney لأن مافي حل ثاني. - هاد التفاعل مو كثير مهم إلا في حالة واحدة، وهاد برضو reaction conjugation metabolic 2phase، بالmethylation بركّب methyl على ال phenols and anilines، خاصة على الanilines -مهم بهالحالة أكثر من الphenols- حكينا ان الaniline أهم reaction اله هو الacetylation وبييجي بعده الconjugation acid glucuronic وممكن يصيرله كمان methyl بيعطينا methyl donor هاد S-Adenosyl-l-methionine أو SAM موهّبيس مركب في .methylation شوية transferase وهاد بعتبره cofactor بينما الenzyme actual هو الtransferase methyl. حكينا الphenol بيتخصص فيه الconjugation acid glucuronic أو الsulfate بينما الaniline بيتخصص فيه .glucuronic acid conjugationال أو acetylationال مث intuitive counter لأنخليته hydrophobic، لكن بيصير التفاعل منطقي لو كملنا التفاعل وحّولناه quaternary ًلا المركب الناتج هون -بالزهري- .quite hydrophilic and it gets eliminated in the urine quickly وهو amine ف الهدف من الmethylation إنه يوصل للnitrogen the of form cationic total أو الform ammonium عشان يصيرلها elimination سريع. برضو بيصيرتفاعل بالعكس-بالأحمر- اسمه cleavage oxidative، يعني الmethylation ماشي عكس ال450cyp، وال450cyp فّعال أكثر من الmethylation يعني ال450cyp الmajor بالكبد بينما الmethylation شي قليلج ًدا إلا فيحالة وحدة.