Tiêu đề Giáo trình Ung thư.pdf ✅

1 CƠ CHẾ SINH UNG THƯ Nguyễn Quốc Bảo, Đoàn Trọng Nghĩa MỤC TIÊU BÀI GIẢNG 1. Mô tả các dạng tổn thương DNA và cơ chế sửa chữa 2. Hiểu được chức năng của tiền gen sinh ung, gen sinh ung và các con đường dẫn truyền tín hiệu tế bào (TB) 3. Hiểu được chức năng của gen đè nén bướu và sự mất dị hợp tử 4. Hiểu được chức năng của Telomere, Telomerase 5. Hiểu được cơ chế chết TB theo lập trình 6. Hiểu được cơ chế ngoài gen của sự sinh ung thư 1. MỞ ĐẦU Ung thư hiện là gánh nặng sức khỏe cho toàn cầu với xuất độ và tử vong ngày càng tăng nhanh. Theo ghi nhận ung thư toàn cầu năm 2018, ước tính có 18,1 triệu bệnh nhân mới mắc ung thư và 9,6 triệu người tử vong vì căn bệnh này. Sự sinh ung thư được xem là một tiến trình đa giai đoạn, phức tạp với sự thay đổi về kiểu hình cũng như ở mức độ phân tử. Bướu ác tính có một số đặc trưng về mặt kiểu hình như tăng trưởng quá mức, xâm lấn các mô lân cận và có khả năng di căn xa đến các cơ quan khác. Ở góc độ phân tử, ung thư là sự rối loạn của các tế bào bên trong cơ thể do sự tích lũy những tổn thương di truyền, khiến cho những tế bào này có những ưu thế tăng trưởng hơn so với các tế bào bình thường, hay còn gọi là sự tăng trưởng không kiểm soát được. Trong phạm vi bài viết này sẽ đề cập đến những cơ chế phân tử của sự sinh ung thư. 2. NỘI DUNG 2.1. Tổn thương DNA và cơ chế sửa chữa Tổn thương DNA hay còn gọi là đột biến gen là biến cố không thể tránh khỏi trong quá trình sống. Có nhiều nguyên nhân gây nên các thay đổi về cấu trúc DNA mà y học ngày càng hiểu rõ hơn. Phần lớn những đột biến gen này là kết quả của sự tiếp xúc của cơ thể với những tác nhân từ môi trường bên ngoài, được phân thành 3 nhóm: yếu tố vật lý, hóa học và sinh học. Tia X, tia cực tím là những yếu tố vật lý thường được nhắc đến và đây cũng là nguyên nhân gây nên nhiều bệnh lý ung thư như ung thư da, ung thư tuyến giáp... Các yếu tố hóa học thì có rất nhiều, có thể kể đến các hóa chất sinh ung thư có trong khói thuốc lá (gây ung thư phổi, ung thư hốc miệng, thanh quản...) hoặc chất Nitrosamine có trong những thực phẩm chế biến dạng muối (muối chua, mắm) gây ung thư dạy dày. Yếu tố sinh học, cụ thể là virút, vi khuẩn ngoài việc gây nên các bệnh lý viêm nhiễm, cũng có vai trò trong sự sinh ung thư. Ước tính, virút và vi khuẩn có liên hệ với khoảng 20% các loại bệnh ung thư, điển hình là virút viêm gan B, C (ung thư gan), virút sinh u nhú ở người (ung thư cổ tử cung, ống hậu môn) hoặc xoắn khuẩn môn vị (ung thư dạ dày). Ngoài ra, những tổn thương DNA có thể xảy ra do sự sai sót
2 trong quá trình nhân đôi tế bào hoặc tế bào tiếp xúc với những sản phẩm hóa học sinh ra trong quá trình chuyển hóa của cơ thể. Những tổn thương DNA (đột biến gen) được phân chia thành 2 nhóm lớn là đột biến về cấu trúc và đột biến về chức năng. Thay đổi về mặt cấu trúc có thể do thêm nucleotide, mất nucleotide, thay nucleotide hoặc những đột biến phức tạp hơn (pha trộn nhiều loại đột biến). Tất cả những sự thay đổi này sẽ dẫn đến sự thay đổi về mặt chức năng của gen, bao gồm: đột biến làm tăng chức năng của gen hoặc làm mất chức năng. Ước tính, mỗi ngày cơ thể người có thể xảy ra khoảng 104 đến 106 các tổn thương DNA với những mức độ khác nhau. Nếu như các đột biến gen này được tích lũy dần theo thời gian sẽ tạo nên những protein có chức năng không phù hợp, gây bệnh lý. Ngoài ra, nếu đột biến xảy ra ở tế bào mầm sinh dục sẽ có khả năng di truyền cho thế hệ sau. Nói như vậy không đồng nghĩa với việc xảy ra tổn thương DNA là gây nên bệnh lý. May mắn thay, cơ thể người đã được trang bị sẵn các cơ chế nhằm phục hồi hoặc loại bỏ những tổn thương DNA này, mà cơ chế tự sửa chữa DNA là một trong số đó. Mục đích của quá trình tự sửa chữa DNA của tế bào là giúp đoạn DNA bị tổn thương phục hồi lại trình tự nucleotide vốn dĩ bình thường trước đây. Có nhiều cơ chế sửa chữa DNA khác nhau, sẽ được sử dụng tùy thuộc vào những loại tổn thương DNA khác nhau. Có cơ chế chỉ là đơn giản sửa chữa các bazơ nitơ và cũng có những cơ chế phức tạp hơn như cắt bỏ đoạn DNA bị tổn thương và dùng nhánh đối diện để tạo nên trình tự DNA bình thường, dựa theo nguyên tắc bổ sung. Tuy nhiên không phải lúc nào các cơ chế này cũng hoạt động hoặc hoạt động có hiệu quả. Nếu như điều này xảy ra thì các tổn thương DNA sẽ không được sửa chữa, lâu dần cơ thể sẽ tích lũy đủ các đột biến gây bệnh. Hình 1: Các loại tổn thương DNA và những cơ chế / protein tham gia sửa chữa
3 Lấy ví dụ là cơ chế sửa chữa sự bắt cặp sai (MMR: miss-match repair), có thể gặp trong hội chứng Lynch (hay ung thư đại trực tràng di truyền không polyp). Hội chứng Lynch chiếm tỉ lệ 2-5% các trường hợp ung thư đại trực tràng, ngoài ra còn có thể gây một số loại bệnh lý khác như ung thư nội mạc tử cung, dạ dày, ruột non, tụy, tuyến tiền liệt và da .... Đây là hội chứng di truyền theo gen trội, làm mất chức năng của protein sửa chữa bắt cặp sai như MSH2, MSH6, MLH1, PMS2. Các protein này đóng vai trò quan trọng trong việc sửa chữa các sai lệch bắt cặp của DNA trong quá trình nhân đôi. Bình thường protein MSH6, MSH2 sẽ đi kiểm tra dọc theo chiều dài đoạn DNA, nếu như phát hiện ra có sự bắt cặp sai các bazơ nitơ như Adenin với Cytosin sẽ thông báo và huy động những protein MLH1 và PMS2 đến vị trí này, thực hiện tháo xoắn DNA và cắt bỏ đoạn DNA bị sai sót. Tiếp theo, men DNA polymerase sẽ giúp tổng hợp nên đoạn DNA mới dựa vào nhánh đối diện theo nguyên tắc bổ sung. Sau đó, ligase sẽ giúp gắn đoạn DNA mới tổng hợp vào khuyết hổng trước đó. Trong điều kiện các gen MMR bị đột biến mất chức năng thì cơ chế sửa chữa này sẽ bị bất hoạt và gây nên bệnh lý. Hình 2: Vai trò sửa chữa DNA của các protein sản phẩm của gen MMR 2.2. Tiền gen sinh ung – gen sinh ung Tiền gen sinh ung (proto-oncogene) có trong các tế bào bình thường của cơ thể và có chức năng liên quan đến tăng sinh tế bào. Khi tiền gen sinh ung bị đột biến theo kiểu tăng hoạt động và trở thành gen sinh ung. Các gen này sẽ mã hóa cho các protein sinh ung. Protein sinh ung có thể đóng vai trò của bất cứ thành phần nào trong con đường dẫn truyền tín hiệu tế bào, bao gồm: yếu tố tăng trưởng (EGF, TGF, FGF...), thụ thể yếu tố tăng trưởng, yếu tố dẫn truyền tín hiệu tế bào, protein G, những thành phần của chu kỳ tế bào hoặc yếu tố sao chép. Gen sinh ung bị đột biến do nhiều cơ chế như đột biến làm chuyển vị gen (chuyển tiền gen sinh ung nằm ngay phía sau vùng khởi động), chèn đoạn gen sinh ung từ virút, biểu hiện quá mức protein sinh ung do sự khuếch đại tiền gen sinh ung hoặc gen sinh ung hoặc xảy ra đột biến điểm làm thay đổi cấu trúc và chức năng của tiền gen sinh ung làm gen sản xuất ra protein sinh ung, tham gia vào quá trình điều hoà và thúc đẩy sự sinh sản tế bào.
4 Hình 3: Bản chất của các protein sinh ung Các protein dẫn truyền tín hiệu nằm ở mặt trong màng tế bào, nhận tín hiệu từ sự hoạt hóa thụ thể yếu tố tăng trưởng ngoài tế bào và dẫn truyền vào trong nhân tế bào. RAS là một protein dẫn truyền tín hiệu và đột biến gen RAS thường gặp trong các bệnh lý ung thư (15 – 20% trường hợp ung thư ở người). Một số bệnh lý có tỉ lệ cao đột biến gen RAS như carcinôm tuyến của tụy và carcinôm đường mật (90%), ung thư đại tràng, nội mạc tử cung và tuyến giáp (50%), carcinôm tuyến ở phổi và bạch cầu dòng tủy (30%). Dạng đột biến gen RAS thường gặp là đột biến điểm. Khi protein RAS gắn kết với GDP sẽ ở trạng thái bất hoạt và ngược lại, khi gắn kết với GTP sẽ chuyển thành trạng thái hoạt hoá. Protein RAS khi được hoạt hóa sẽ hoạt động trên con đường dẫn truyền MAP kinase, thu hút protein RAF-1. MAP kinase hoạt hóa yếu tố sao chép nhân, thúc đẩy sự phân bào. Trong tế bào bình thường, sự hoạt hóa protein RAS là thoáng qua do men GTPase nội sinh sẽ thủy phân GTP thành GDP để chuyển RAS từ trạng thái hoạt động thành không hoạt động. Vì vậy, mà tín hiệu phân bào là không liên tục. Ở tế bào mang gen RAS bị đột biến thì protein RAS được hoạt hóa liên tục do mất khả năng thủy phân GTP nên sẽ kích thích tế bào tăng sinh liên tục. Một ví dụ khác về protein sinh ung đóng vai trò là thụ thể yếu tố tăng trưởng. Protein RET được mã hóa từ tiền gen sinh ung RET, đóng vai trò là thụ thể cho tế bào thần kinh đệm, giúp thúc đẩy sự sống còn tế bào trong quá trình phát triển thần kinh. Bình thường, gen RET biểu hiện ở những tế bào thần kinh – nội tiết, bao gồm: tế bào cận nang tuyến giáp (tế bào C), tế bào vùng tủy thượng thận, tiền thân của tế bào tuyến phó giáp. Nếu tiền gen sinh ung RET (chức năng thúc đẩy sự tăng sinh tế bào) không bị đột biến theo hướng tăng chức năng trong bệnh lý ung thư mà đột biến theo hướng mất chức năng sẽ gây ra bệnh Hirchsprung (phình đại tràng bẩm sinh). Ở những bệnh nhân Hirchsprung, đám rối thần kinh ruột không phát triển được nên sẽ gây ra táo bón kéo dài và tắc ruột.