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Biologia applicata (Rinaldi) Lezione 24 25/03/2021 Genetica del cancro ed apoptosi Completiamo il discorso che riguarda la trasduzione del segnale. Abbiamo compreso i meccanismi base sia per quanto riguarda i ligandi di natura lipofila, sia quelli di natura non lipofila quindi di natura proteica che restano sulla membrana ed interagiscono con dei recettori in superficie e abbiamo accennato alla via che riguarda il cAMP come secondo messaggero in alcune vie metaboliche come ad esempio quella del glucosio, o anche la fosfolipasi c beta per quanto riguarda il ruolo del calcio in varie funzioni cellulari. Oggi tratteremo un discorso un po’ più complesso in cui meccanismi di trasduzione del segnale attivati portano condizioni patologiche della cellula: da un lato l’ipeproliferazione cellulare cioè il cancro, dall’altro la morte cellulare cioè l’apoptosi. Anche la necrosi è un tipo di morte cellulare ma vedremo che quest’ultima non è voluta dalla cellula. IPERPROLIFERAZIONE CELLULARE L’ipeproliferazione deriva da un mancato controllo del ciclo cellulare. Il cancro è principalmente una malattia genetica perché alla base dell’iperproliferazione cellulare c’è sempre una mutazione a carico di geni, che viene trasmessa all’individuo che dunque può ammalarsi. Quindi quella che viene trasmessa non è la malattia, ma un difetto genetico, dunque la mutazione. Possiamo dire che il cancro sia una forma ereditaria di tumore, possiamo dire che a questa forma ereditaria si associ anche una condizione di familiarità ma l’una potrebbe escludere l’altra. Non necessariamente dicendo che il cancro è ereditario stiamo dicendo che è familiare. Se il cancro è ereditario è perché il difetto genetico, quindi la mutazione, viene trasmessa da uno dei genitori e quindi fondamentalmente in tutte le sue cellule l’individuo presenta quella particolare mutazione. In seguito si analizzerà un caso di tumore che può essere ereditario e quindi in tutte le sue cellule avere almeno una copia mutata di quel gene. È possibile che questa forma ereditaria sia anche familiare, però non è la regola. Se diciamo familiare inevitabilmente stiamo indicando una serie di individui che nella famiglia presentano quella determinata forma di tumore, quindi è molto più probabile (non certo) che anche l’individuo di quella famiglia, se un determinato numero di persone hanno quel tumore, possa ammalarsi della stessa forma tumorale. È possibile quindi che questa mutazione si acquisisca dalla famiglia e si parlerà di tumori ereditari, fortunatamente però la maggior parte dei tumori non sono ereditari ma sono sporadici e vorrà dire che il difetto genetico non sarà a carico di una cellula germinale (quindi trasmesso dalla mutazione del genitore) ma a carico delle cellule somatiche dunque un qualcosa che si
verifica dopo la nascita dell’individuo. In genere i tumori ereditari sono bilaterali quindi vanno a colpire entrambi gli organi doppi, quelli sporadici sono unilaterali quindi colpiscono uno dei due. Tra le cause che portano a queste mutazioni ci sono: l’esposizione a radiazioni, le condizioni di ipossia, stress ossidativo. Il tipo di trasmissione di quella che è la probabilità ad ammalarsi di tumore è trasmessa in una forma autosomica dominante. Non è il cancro ad essere ereditato, ma la suscettibilità, l’eventuale predisposizione ad ammalarsi. La mutazione avviene a carico di particolari geni che prendono il nome di proto-oncogeni e oncosoppressori, che normalmente controllano il ciclo cellulare, ma che se mutati si trasformano in oncogeni andando ad alterare il normale ciclo cellulare stesso portando ad una iperproliferazione. La mutazione per quanto riguarda i proto-oncogeni è dominante mentre quella degli oncosoppressori è recessiva. Anche la mutazione di geni regolatori che porta ad aploinsufficienza (prodotto proteico meno rappresentato) può essere una causa di predisposizione al tumore.
Il cancro però non è solo una malattia genetica, infatti rientra tra le malattie multifattoriali, ovvero quelle forme patologiche che non dipendono solo da alterazioni genetiche ma anche dall’ambiente (stile di vita, esposizione a mutageni o radiazioni, agenti chimici o fisici, condizioni di ipossia o stress ossidativo). Quindi anche se la causa principale è sempre una mutazione genetica, dominante o recessiva a seconda del tipo di gene, poi a questo si aggiunge anche la componente ambientale. Il cancro è anche una malattia epigenetica, ovvero una mutazione che non riguarda una sequenza nucleotidica, ma una mutazione che riguarda l’espressione di determinati geni. Una caratteristica che hanno tutti i tumori maligni è la capacità di spostarsi dal focolaio centrale e di iperprodurre masse cellulari a distanza dal punto di origine, e diffondersi attraverso i tessuti creando metastasi grazie all’angiogenesi (sviluppo di nuovi vasi sanguigni da quelli pre-esistenti per trarre nutrimento). In coltura le cellule tumorali perdono quella che si chiama inibizione da contatto, infatti le cellule normali in coltura dopo aver riempito il primo strato cessano di replicarsi perché non hanno più spazio, le cellule tumorali sfuggono a questo controllo e formano strutture a montagna che prendono il nome di foci.
Nei tessuti tumorali sono state trovate le cosiddette cellule staminali tumorali che iperproliferano formando cellule tumorali. Un conto è mirare col target terapeutico una cellula tumorale, un altro è mirare la cellula staminale tumorale che è la cellula progenitrice del tumore. In diversi distretti dell’organismo è possibile che si raccolgano queste cellule staminali tumorali. Normalmente una cellula staminale tumorale è prodotta a partire da una cellula staminale normale che ha subito una mutazione da cui derivano le dirette discendenti che si chiamano progenitrici. È possibile che una cellula progenitrice vada incontro a mutazioni creando le staminali tumorali. Queste ultime iprolifereranno andando a costituire una massa che poi costituirà il tumore. Una cellula staminale tumorale deriva quindi o da una staminale normale per effetto di una mutazione o da una diretta discendente della staminale che si chiama progenitrice, la quale ha subito anch’essa una mutazione. Come stavamo dicendo, oltre ad utilizzare le terapie classiche quali chemio e radioterapia che mirano a distruggere il tumore, quindi le cellule tumorali con l’inconveniente che qualche cellula possa sfuggire alla terapia e quindi iperproliferare per conto suo, oggi si è orientati ad utilizzare questi target terapeutici mirati alle cellule staminali tumorali, proprio con lo scopo di garantire una regressione della divisione cellulare. Questi target terapeutici sono mirati, ovvero cambiano da persona a persona, anche se hanno lo stesso tipo di tumore.