Tiêu đề Clase 9-Inmunidad innata (2).pdf ✅

1 En paralelo a las funciones efectoras de los factores humorales, las células se activan por la unión con sus ligandos, y comienzan a ejercer sus funciones con el objetivo de controlar la infección y contenerla. Por lo tanto, los tres, factores humorales, barreras naturales y las funciones de las células actúan en paralelo, en conjunto y concordancia para alcanzar la mayor eficacia posible en la erradicación del patógeno. ¿De dónde provienen? Los huesos largos en su interior poseen médula ósea, en ésta se encuentra la célula madre pluripotente hematopoyética (CMPH) o Stem cell. Esta tiene la capacidad de dividirse indefinidamente, de manera controlada, a diferentes tipos celulares que van a estar mas diferenciados. Primero van a dar un progenitor linfoide común o mieloide. Estas células que están un poco más diferenciadas que sus progenitoras, también tienen la capacidad de dar diferentes estirpes celulares diferenciados. Progenitor linfoide común: → Linfocitos B → Linfocitos T → Células NK Progenitor mieloide: → Monocitos y macrófagos → Neutrófilos → Eosinófilos → Eritrocitos → Basófilos → Plaquetas Las células efectoras de la respuesta innata son, las células NK, eosinófilos, basófilos, mastocitos, neutrófilos, monocitos y macrófagos. Células Natural Killer (NK) Como derivan del mismo progenitor linfoide común con los linfocitos T y B, en el frotis (extendido de sangre en un portaobjeto) es indistinguible con ellos. Estas células destruyen células que están infectadas por virus, bacterias intracelulares o células tumorales. Respuesta innata
2 Activación Las células NK son rápidamente reclutadas hacia los tejidos inflamados o infectados en respuesta a un gradiente de quimiocinas: 1. Por acción de las citocinas inflamatorias. 2. Por contacto con células infectadas o células neoplásicas, a través de un complejo juego que se establece entre diferentes receptores activadores e inhibitorios expresados por la propia célula NK. En condiciones normales, es decir, en ausencia de procesos infecciosos o neoplásicos, las células NK reciben mayoritariamente las señales inhibitorias de parte de las células con las que establecen contacto. Ello previene su activación. Por el contrario, ante la presencia de células infectadas o células neotransformadas (tumorales), el delicado equilibrio establecido entre las señales inhibitorias y estimuladoras se inclina a favor de estas últimas, promoviéndose la activación de la célula NK. Esto puede ocurrir mediante: → Una expresión aumentada, en la célula diana, de ligandos para los receptores activadores de las células NK. → Una expresión disminuida, en lo célula diana, de ligandos para los receptores inhibitorios de las células NK. Si encuentra alguna anomalía en base a diferentes receptores que le permiten controlarlo, entonces destruyen a la célula en cuestión. El mecanismo a través del cual destruye las células se denomina citotoxicidad. Este puede darse por dos formas: Secretorio: Las células NK en reposo poseen gránulos en su citoplasma que contienen dos tipos de proteínas, granzimas y perforinas. Cuando la NK se activa, porque reconoce una anomalía en una célula diana, libera el contenido de los gránulos hacia esta célula y la perforina hace un poro en la membrana y deja entrar a la granzima al citoplasma de la célula diana, o ambas son endocitadas para el reconocimiento de un receptor de manosa 3-P que reconoce a la granzima y permite la endocitosis de ambas proteínas. Una vez dentro del endosoma donde hay un pH acido, este favorece la formación del poro de porina dejando pasar a la granzima al citoplasma. Allí la granzima independientemente de cómo haya ingresado, activa unas proteínas denominadas caspasas que llevan a la célula a una muerte celular programada o apoptosis. No secretorio: Se da a través de la unión de un ligando presente en la NK con unos receptores presentes en la célula diana. Cuando la célula NK se activa por reconocimiento de anomalías en una célula, expone los ligandos llamados FasL y el receptor en la célula diana los reconoce. La célula diana siempre tiene en su membrana estos receptores de manera dispersa y cuando se expone el FasL en la célula NK, estos receptores se trimerizan, se unen en un conjunto de tres para formar el receptor completo y unirse al ligando. El reconocimiento por parte de los receptores de la célula diana del FasL que se expuso en la NK da la señal de apoptosis en esta célula diana, produciéndose la citotoxicidad.
3 Eosinófilos Derivan de precursores hematopoyéticos presentes en la médula ósea. Si bien su producción se encuentra regulada por diferentes citocinas, la IL-5 es la que parecería tener mayor importancia. La vida media de estas células es de 48 a 72, pero pueden extenderse al curso de una semana en procesos inflamatorios. Estas células suelen observarse en la sangre periférica, en los tejidos limitan con el exterior, o sea, las mucosas del aparato respiratorio y digestivo y tracto genitourinario inferior. En condiciones normales la mayoría de los eosinófilos se encuentra en el tubo digestivo dónde residen en la lámina propia de todos los segmentos a excepción del esófago. Este reclutamiento es mediado por la secreción continua de la quimiocina CCL-11 por la mucosa del aparato digestivo. Está aquí miosina es reconocida por el receptor de quimiocina CCR-3 expresado por el eosinófilo. Estas células se caracterizan por la presencia de grandes gránulos en su citoplasma. Estos gránulos presentan distintos tipos de proteínas y moléculas en su interior. Si el eosinófilo recibe una señal que induzca liberar el contenido de sus gránulos al exterior, estas distintas proteínas y moléculas producen importantes efectos citotóxicos sobre los diferentes tipos celulares y tejidos, modula en la fisiología de las células musculares lisas y afectan la fisiología epitelial. Cuando nos referimos a que esta célula posee una importante capacidad citotóxica, significa que muchas de las proteínas y moléculas contenidas en su gránulos tienen la capacidad de generar destrucción celular cuando son secretadas. La respuesta inmunitaria innata va a reclutar eosinófilos, distintas señales pueden activarlos y favorecer su desgranulación. Una de las señales más destacadas ocurre durante el transcurso de lo que se conoce como citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Lo que ocurre es que, ante la exposición de un antígeno, el sistema inmune responde produciendo anticuerpos del tipo IgE. Estos anticuerpos recubrirán al patógeno, y el eosinófilo que tienen receptores para este tipo de anticuerpos interactúa con él, lo que activa su desgranulación y el contenido de sus gránulos se vuelca sobre el patógeno y favorece su destrucción. Neutrófilo Son también conocidos como leucocitos polimorfonucleares, derivan de la célula madre pluripotente presentes en la medula ósea. En condiciones normales se requieren de 5 a 7 días para que el neutrófilo madure, no obstante, la presencia de procesos infecciosos puede reducir su producción a 48 horas para aumentar la cantidad rápidamente. Los neutrófilos en sangre se concentran en dos poblaciones: Circulantes: no abandonan el lecho vascular. Estas al cabo de 12 a 24 horas morirán por apoptosis. Son fagocitados por los macrófagos del hígado y el bazo. Marginales: comprenden a las células adheridas al endotelio. Después de 6 a 7 horas en circulación, una fracción de los neutrófilos abandona el lecho vascular (extravasación) accediendo a los tejidos periféricos en respuesta a la producción de estímulos quimiotácticos. A diferencia de los linfocitos, los granulocitos carecen de la capacidad de recircular, es decir, una vez que sean extravasados no regresan a la circulación, así sobreviven por un periodo de 6 a 48 horas para luego morir por apoptosis. La función de estas células es que dada su función migratoria pueden reclutarse de forma masiva en un foco rápidamente en cuestión de horas y gracias a su capacidad fagocítica, endocitan con rapidez a los microorganismos y sus componentes. Su capacidad microbicida permite la destrucción de millones de microorganismos en cuestión de segundos por la acción de mecanismos citotóxicos pendientes o independientes de producción de intermediarios reactivos de oxígeno (IRO). → Tiene capacidad fagocítica y microbicida.
4 1. Mediante la producción de intermediarios reactivos de oxígeno, IRO. 2. Mediante la acción de péptidos antimicrobianos y enzimas hidrolíticas. → Producen mediadores lípidos de la inflamación: prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos y hidroperóxidos. → Actúan en la inmunidad contra bacterias extracelulares y hongos. Tener capacidad fagocítica no es lo mismo que tener capacidad microbicida. La capacidad microbicida indica que aquello que se encontró sea destruido. Fagocitosis Al llegar al foco infeccioso, los neutrófilos reconocen al microorganismo invasor y lo internalizan. Este reconocimiento puede estar mediado, por ejemplo, por receptor de reconocimiento de patrones, por el neutrófilo que reconoce PAMP presentes en la superficie bacteriana o también utilizando receptores para opsoninas ( moléculas que se unen en la superficie del patógeno para favorecer su fagocitosis, por ejemplo, anticuerpos y proteínas C3b del complemento). Una vez ingerida la bacteria se forma un fagosoma. Los lisosomas que son vesículas que ya están presentes en el interior de la célula y se fusionan con el fagosoma originando un fagolisosoma. Este tiene en su interior distintas moléculas que favorecen la destrucción de aquello que ese fagocitó. Cuando el contenido de lisosomas son enzimas hidrolíticas y péptidos antimicrobianos decimos que el mecanismo de destrucción es independiente de oxígeno. Mientras que si el contenido de lisosomas son moléculas oxidantes derivadas del oxígeno decimos que el mecanismo es dependiente de especies intermediarias reactivas al oxígeno (IRO). Independientemente del mecanismos microbicidas utilizado, se destruye el material capturado y los productos generados son excretados de la célula. Estas moléculas denominadas conjuntamente IRO son moléculas que deberían del anión superóxido y presentan la capacidad de ser muy corrosivas. El proceso que conduce a la producción de estas moléculas se denomina estallido respiratorio. Existe una enzima que es la primera parada de inicio a la formación de estas moléculas que se denomina NADPH oxidasa: Cuando esta enzima se encuentra activa inicia la formación de los IRO, que son moléculas muy destructivas, por lo tanto, el neutrófilo no quiere estar produciéndolas innecesariamente, las quiere producir cuando efectivamente son necesarias, o sea cuando fagocito algo. Por lo que, cuando el neutrófilo se encuentra en reposo está enzima se inactiva, la inactivación radica en que sus partes se encuentran físicamente separadas. Al fagocitar, las distintas partes de la enzima se unen y comienza la producción del anión superóxido a partir del oxigeno gaseoso. Si bien el anión superóxido es la primera molécula generada, se comienza a formar una cascada de producción de diferentes moléculas a partir de este anión por la acción de distintas enzimas. Por lo tanto, si bien la NADPH oxidasa es la primera encima que inicia este proceso, son varias las enzimas que participan en la formación de los distintos IRO.