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IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Immunité anti-infectieuse 1/22 04/10/2023 Elodie AMSLER CR : Chiara RUGGIERI Immunopathologie et immunointervention J-L MEGE 26 pages Plan : A. Introduction : exemple de la tuberculose...............................................................................................2 B. Immunité anti-virale................................................................................................................................3 I. Tropisme et reconnaissance..................................................................................................................3 a. Tropisme ............................................................................................................................................3 b. Reconnaissance..................................................................................................................................5 II. Immunité innée .....................................................................................................................................6 a. Cytokines : les interférons .................................................................................................................7 b. Les IFN-1 ...........................................................................................................................................7 c. Les médiateurs cellulaires .................................................................................................................8 III. Immunité adaptative ...........................................................................................................................11 a. La réponse anticorps........................................................................................................................11 b. Cellules CD8+.................................................................................................................................14 c. Cellules CD4+.................................................................................................................................15 IV. Immunopathologie virale....................................................................................................................15 C. Immunité anti bactérienne ....................................................................................................................16 I. Reconnaissance pour les bactéries extracellulaires ..........................................................................17 a. Les TLR (Toll-Like-Receptors) ........................................................................................................17 b. L’inflammasome...............................................................................................................................17 c. Dectin...............................................................................................................................................18 d. Les autres récepteurs.......................................................................................................................18 II. Bactéries Extracellulaires : Immunité Innée.....................................................................................19 a. Le complément .................................................................................................................................19 b. Les PNN...........................................................................................................................................20 c. Monocytes-Macrophages.................................................................................................................21 d. Les cytokines....................................................................................................................................21 III. Bactéries Extracellulaires : Immunité Adaptative.............................................................................22 IV. Immunopathologie post-infectieuse bactérienne : sepsis..................................................................23 V. Immunopathologie post-infectieuse bactérienne : autoimmunité ....................................................24 Aujourd’hui nous parlerons d’immunité anti-infectieuse. On va le diviser en fonction des types de microorganismes : virus, bactéries (extracellulaires et intracellulaires), parasites (helminthes et protozoaires) et champignons. On ne fera que l’immunité anti virale et bactérienne aujourd’hui et le reste sera traité plus tard dans la deuxième partie du cours. R2 Immunité anti-infectieuse
IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Immunité anti-infectieuse 2/22 L’immunité est importante dans la défense contre les maladies infectieuses : c’est l’élément central mais qui n’est pas le même chez tous individus. Pour comprendre il faut partir de l’exemple de la tuberculose. On pourrait décliner cet exemple sur toute une série de situations. Le cours d’aujourd’hui va parler du système immunitaire dans le contexte des maladies infectieuses et de la place de la réponse immunitaire. Est-ce qu’elle permet de se protéger, de faire le diagnostic, est-ce qu’elle peut être la source de maladie ? Pour bien comprendre, il faut se replacer dans le contexte de la survenue les maladies infectieuses. L’exemple premier est la tuberculose. A. Introduction : exemple de la tuberculose Dans le cas de la tuberculose, pour qu’il y est une infection il faut que l’individu ai été exposée, c’est le « cas contact » qui ne fera pas forcément une maladie active (Tuberculose active= TA). A l’inverse, pour limiter la contamination d’un individu il faut limiter son exposition (exemple des gestes barrière pendant le Covid). Si vous regardez bien, énormément de gens vont être exposés et transmettre la tuberculose (en l’occurrence Mycobacterium Tuberculosis). En revanche, un très petit nombre de sujets développera une maladie. Ce qui veut dire qu’on est naturellement protégé contre les atteintes. Qu’est ce qui se passe dans la tuberculose ? Vous avez un individu qui est exposé à la bactérie et dans la plupart des cas il ne se passera rien. C’est la tuberculose latente. L’individu développera son système immunitaire qui sera suffisant pour neutraliser la Mycobacterium Tuberculosis. « Neutraliser » est important car il ne va pas complètement l’éliminer, Mycobacterium va rester présente dans l’organisme. Dans une minorité de cas, l’infection sera suffisante pour conduire à une maladie, en l’occurrence une maladie pulmonaire. On a des facteurs de susceptibilité qui sont propres à l’individu : déficit immunitaire, stresse, médicament... énormément de facteurs qui vont faire qu’un individu peut faire une maladie. Et le reste ? Un certain nombre d’entre eux vont être confrontés à des évènements de la vie, ça peut être un traitement par corticothérapie. Ce qui réactivera le cycle de la tuberculose. C’est dans un état dormant. Vous allez donc avoir une tuberculose active. Face à une tuberculose active, il y a deux possibilités : - Soit c’est une primo infection - Soit la plupart du temps c’est une réactivation Récemment, la pandémie de Covid a montré que la majorité des gens qui étaient exposés au coronavirus ne faisait pas de maladie. La majorité faisait une forme modérée et un très petit nombre faisait une forme sévère. Dans le cas d’une exposition à Mycobacterium Tuberculosis, la bactérie va être internalisée par voie aérienne, digestive ou cutanée à la suite d’une effraction de la barrière de la peau (plaie ou perfusion). À la suite du contact avec le pathogène, on remarque une minorité de TA, environ 1/10 qui pourront conduire à une maladie chronique voir même au décès du patient. En revanche dans la majorité des cas, la personne exposée va développer une maladie latente grâce à la mise en place de la réponse immunitaire. La bactérie ne sera pas éliminée mais sera dans un état de dormance.
IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Immunité anti-infectieuse 3/22 Pour que la maladie soit active l’individu devra être confronter à des facteurs de réactivations tel que la prise d’un traitement immunosuppresseur, un stresse... C’est donc la nature et la qualité de la réponse qui seront les éléments déterminant de l’efficacité de notre défense face aux pathogènes. Globalement, faire une maladie infectieuse n’est pas facile et pas automatique. On voit bien que le rôle du système immunitaire est de nous protéger, surtout dans le cas de la tuberculose latente. Dans un certain nombre de cas, la réponse immunitaire va être trop forte. Cette réponse inadaptée va faire des maladies post infectieuses. Pour revenir à l’exemple actuel du coronavirus, ce qui a fait la sévérité de la maladie infectieuse c’était la réponse immunitaire inadaptée. Il faut savoir que la réponse immunitaire doit être équilibrée pour qu’il y ait une résolution de l’infection sans complication. On va voir les différents types de réponse immunitaire par rapport aux agents infectieux : virus, bactéries (qu’on divisera en deux grands groupes : à développement intracellulaire et extracellulaire), les parasites (helminthes et protozoaires) et on finira par la réponse vis-à-vis des champignons. B. Immunité anti-virale I. Tropisme et reconnaissance a. Tropisme Qu’est ce qui fait que le système immunitaire va être alerté par la présence d’un virus ? Pour ça, il faut qu’il puisse le reconnaitre. Ce qui fait la particularité des infections virale est le tropisme cellulaire tissulaire. Cette caractéristique est légèrement retrouvée dans chez les bactéries et les parasites. Grace à ce tropisme, les virus seront adaptés à certains environnements : • Tractus gastro-intestinal (cible importante, une des plus grandes causes d’infections) : la symptomatologie classique des diarrhées virales avec notamment des rotavirus, des adénovirus entériques et le virus de l’hépatite A. C’est très fréquent et ce sont des épidémies régulières. Il y en a d’autres mais globalement on retrouve ces virus avec un tropisme particulier intestinal. • Tractus respiratoire qui concerne beaucoup de virus. Cela est logique car beaucoup sont aéroportés donc le premier tissu rencontré est le tissu respiratoire. On retrouve le virus de la grippe, le coronavirus, les rhinovirus et des tableaux non exclusivement respiratoires comme c’est le cas de la varicelle (atteintes respiratoires mais pas exclusivement) et le VRS qui est un virus particulier qui donne des bronchiolites chez l’enfant mais qui est un virus sans doute très associé à une sorte d’asthme et complique les choses. Mais, on a des stratégies de vaccinations qui sont devenues possibles. Ce sont les deux cibles majeures, qui font 80% des infections. • Peau-muqueuse avec l’herpès, la varicelle. Souvent, quand on parle de la peau, on a besoin de quelque chose qui va permettre de rentrer : soit c’est la vectorisation (piqure) soit c’est mécanique (toxicomanie). Un grand nombre de virus vont rentrer dans la peau via des insectes comme la dengue (c’est un virus presque autonome) qui vont rompre la barrière cutanée, le West Nile, le Zika etc,
IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Immunité anti-infectieuse 4/22 Ces virus ont un tropisme plus important pour l’insecte que pour la peau • Transmission sexuelle : cela fait partie des MST avec le HIV (virus dont on parle moins mais qui continue à faire des ravages au sein de la population), le papilloma virus, le virus de l’hépatite B etc. • Transmission par transfusion ou produit de soin (dans le passé c’était le cas du HIV) et par injection de drogues via des seringues contaminées. On a le HIV, HBV, etc. Ici ce n’est pas un tropisme naturel, c’est nous qui créons le tropisme. La particularité des virus, c’est qu’une fois qu’ils ont leur tissu cible, ils rentrent dans une cellule. Un virus ne va pas survivre dans un milieu extracellulaire, ou très peu de temps. Il va utiliser des récepteurs qui sont pour d’autres fonctions. C’est le cas du VIH, qui va utiliser la molécule CD4 comme récepteur, il va détourner un récepteur à son avantage. C’est le cas d’un certain nombre de virus respiratoires et c’est le cas du SARS-COV2 (qui utilise un récepteur qui n’est pas un récepteur de virus, mais une molécule qui est impliquée dans une voie métabolique importante, la voie rénine-angiotensine). Dans cette voie-là, l’angiotensine va être dégradée en un certain nombre de molécules, en présence de molécules. Le mécanisme de SARS-COV2 est le même que pour le 1. La protéine SPIKE exprimée à sa surface et le virus va interagir avec la molécule ACE2, l’interaction va être favorisée par des corécepteurs (en particulier des protéases qui vont cliver certaines parties de la SPIKE) et après le virus va entrer dans le virus et pouvoir se répliquer. Les cellules qui expriment ACE2 seront les cibles préférentielles du virus. Il faut savoir qu’exprimer ACE2 ne veut pas dire forcément qu’on va devenir une niche de réplication de virus. Si on compte les virus de l’épithélium nasal, elles expriment ACE2 et des protéases, du coup le virus va entrer et se répliquer. Cependant, vous allez avoir un certain nombre de cellules dans l’organisme, les cellules du système immunitaire qui expriment ACE2, (mais beaucoup moins, et qui n’expriment pas les corécepteurs), sur lesquelles le virus va venir se fixer mais ne va pas se répliquer, il va servir à activer le système immunitaire. Est-ce que c’est nécessaire pour informer le système immunitaire de cette infection virale ? Non, il faut effectivement des molécules qui sont impliquées dans la reconnaissance des virus. Ces molécules sont présentes à l’intérieur des virus. Il faut que le virus soit reconnu une fois entré dans la cellule. Qu’est-ce qui détermine le tropisme d’un virus ? C’est la présence de récepteurs dans un tissu. Si on n’a pas de récepteurs viraux dans un tissu, on n’aura aucune chance qu’il y ait un tropisme pour ce tissu. Souvent la fonction première de ces récepteurs n’est pas de reconnaitre le virus. Cela a été très bien démontré par l’exemple du HIV. Le récepteur dans ce cas-là est le CCR5. C’est un récepteur pour une chimiokine donc à l’origine de la mobilité cellulaire. Il sera utilisé par le virus pour infecter la cellule. Non-dit cette année mais laissé pour la compréhension : Il a besoin d’un récepteur : le CD4 sur les LT et un corécepteur à chémokines : le CCR5. Les deux sont présents sur les LT et sur les macrophages, qui sont deux cellules cibles de l’infection par le VIH. Cependant, les macrophages expriment le CCR5 mais expriment peu le CD4, l’infection par le HIV est donc moins efficace que l’infection des cellules T par le HIV. Il y a une relation assez claire entre la présence de récepteurs et le tropisme.