Tiêu đề u truc trang 2022.pdf ✅

UNG THƯ TRỰC TRÀNG Ths.BsCKI. Nguyễn Tuấn Ngọc 1. Tổng quan 1.1. Giới thiệu ung thư trực tràng Ung thư đại trực tràng (CRC) kết hợp là loại ung thư được chẩn đoán phổ biến thứ ba ở Hoa Kỳ và gây tử vong liên quan tới ung thư đứng thứ hai. Ung thư trực tràng có các mối liên quan với môi trường riêng biệt và các yếu tố nguy cơ di truyền khác từ đại trực tràng. Sự biến đổi của biểu mô trực tràng bình thường thành một tổn thương loạn sản và cuối cùng là một ung thư biểu mô xâm lấn đòi hỏi sự kết hợp của các đột biến di truyền soma (mắc phải) hoặc dòng mầm (di truyền) trong khoảng thời gian 10 đến 15 năm. Ung thư đại trực tràng xảy ra cả nam và nữ khoảng 145.600 trường hợp ung thư đại trực tràng mới sẽ được chẩn đoán và ước tính có 51.020 trường hợp tử vong do ung thư đại trực tràng sẽ xảy ra vào năm 2019[1] . Rất khó để ước tính số liệu thống kê đặc biệt là ung thư trực tràng bởi vì, trong lịch sử nhiều báo cáo về ung thư trực tràng đã được kết hợp với ung thư đại tràng là một thực thể bệnh đơn lẻ của “ung thư đại trực tràng ” Nhìn chung, tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng đã giảm trong những thập kỷ qua, phần lớn là do yếu tố nguy cơ sửa đổi và do tầm soát[2] . Tuy nhiên, từ 18 đến 50 tuổi nhóm đại diện cho một nhóm bệnh nhân duy nhất trong đó tỷ lệ mắc bệnh ung thư trực tràng ngày càng gia tăng. Trái ngược với xu hướng chung, tỷ lệ mắc ung thư trực tràng tăng 1,8% hàng năm ở những người trẻ tuổi từ 1990 đến 2013. Tỷ lệ mắc bệnh ung thư trực tràng ở Liên minh Châu Âu là 125 000 mỗi năm, tức là 35% tổng tỷ lệ mắc bệnh ung thư đại trực tràng, phản ánh 15 – 25 trường hợp/ 100000 dân số mỗi năm và được dự đoán sẽ tăng hơn nữa ở cả hai giới tính. Tỷ lệ tử vong là 4 –10/ 100000 dân số mỗi năm. Tuổi trung bình khi chẩn đoán là 70 năm, nhưng các dự đoán cho rằng con số này sẽ tăng lên trong tương lai. 1.2. Sinh lý sinh ung thư Sự phát triển của ung thư trực tràng là một quá trình không đồng nhất nhiều bước do sự thay đổi trong quá trình phân chia và nhân lên của tế bào. Ba con đường phân tử chính cho sự phát triển của ung thư trực tràng đã được mô tả: (1) không ổn định nhiễm sắc thể, (2) không ổn định tế bào vi mô vệ tinh (MSI), và (3) siêu metyl hóa DNA. 1.2.1. Không ổn định nhiễm sắc thể Sự bất ổn định của nhiễm sắc thể thứ phát do đột biến trong gen sinh ung thư và / hoặc gen ức chế khối u có thể dẫn đến hình thành khối u, với tất cả các ảnh hưởng đến biểu hiện, tiên lượng và đáp ứng với điều trị. Hơn 75% trường hợp ung thư trực tràng là kết quả của sự bất ổn định của nhiễm sắc thể [3] . Proto-oncogenes là các gen bình thường (kiểu hoang dã) giúp điều chỉnh sự phát triển và biệt hóa của tế bào. Một đột biến ở một allen proto-oncogene sẽ dẫn đến tăng chức năng với sự kích hoạt và tăng sinh tế bào không kiểm soát được, và sau đó điều này sẽ được gọi là gen ung thư. Sản phẩm protein của KRAS proto-oncogene (Ras protein) tham gia vào quá trình truyền tín hiệu phân bào (nguyên phân). Khi liên kết với guanosine diphosphate (GDP), KRAS ở trạng thái không hoạt động. Kết quả chuyển đổi GDP thành guanosine triphosphate (GTP) trong quá trình kích hoạt. Protein kích hoạt GTPase (GAP) thủy phân GTP thành GDP, đưa KRAS trở lại trạng thái không hoạt động. Hoạt động GAP được hoạt động dẫn đến suy giảm khả năng bất hoạt KRAS và tăng trưởng tế bào không kiểm soát. Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) là một thụ thể tín hiệu ngược dòng trong con
đường kích hoạt protein kinase (MEK) của mitogen, và điều chỉnh KRAS. Đột biến KRAS dẫn đến tín hiệu MEK cấu thành không bị cản trở bởi EGFR. Các đột biến KRAS đơn độc thường dẫn đến các polyp tăng sản hoặc tiền ung thư. Các khối u nhỏ hơn 1 cm sẽ có đột biến từ 10% đến 15% thời gian, so với 30% đến 60% đối với những khối u lớn hơn 1 cm. Khi có trước đột biến gen ức chế khối u polyposis coli (APC), gen gây ung thư KRAS thường liên quan đến ung thư và được tìm thấy trong 30% đến 60% ung thư biểu mô tuyến [4] . Gene trông coi, gene gác cổng và gene chăm sóc là các loại gen ức chế khối u. Các gene chăm sóc ngăn chặn sự tích tụ của các đột biến di truyền được kết hợp vào bộ gen và rất quan trọng trong nhiều con đường bao gồm cả con đường sửa chữa không phù hợp (MMR) Ngoài ra, đột biến gene chăm sóc làm tăng xác suất đột biến xảy ra ở các gen khác. Các gen trông coi kiểm soát các tương tác tế bào và tế bào-ngoại bào quan trọng trong quá trình tăng sinh. APC và TP53 đều là gen ức chế khối u liên quan đến trình tự ung thư biểu mô tuyến. Gen APC được ví như người gác cổng vì nó là bước khởi đầu cho sự phát triển của hầu hết các ung thư biểu mô tuyến trực tràng. Sản phẩm gen APC, protein APC, tương tác với nhiều protein khác thông qua con đường tín hiệu WNT, mà chịu trách nhiệm cho tín hiệu tế bào, kết dính và tăng sinh. Đột biến gen APC sẽ làm mất hoặc rối loạn chức năng của protein APC, do đó dẫn đến sự phát triển và phân chia không kiểm soát của tế bào thông qua chuyển vị không bị ức chế β-catenin[5] . Bệnh đa polyp tuyến gia đình (FAP) là kết quả của di truyền đột biến gen APC. Đột biến gen chăm sóc TP53 đồng hợp tử được tìm thấy trong 75% các ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng so với 5% các polyp tuyến. 1.2.2. Mất ổn định vi vệ tinh (Microsatellite Instability:MSI) Thông tin được phiên mã (chuỗi con) phải giống với sợi khuôn mẫu (mẹ) của DNA. Các vùng vi vệ tinh trơn trượt mononucleotide lặp lại ngắn, dinucleotide hoặc bậc cao hơn các vùng nucleotide trong DNA có thể xuất hiện ở bất kỳ vị trí nào trong gen. Khi các sợi con đang được tạo ra, DNA polymerase có thể trượt trên các vùng vi vệ tinh, tương tự như dây kéo trên áo khoác, tạo ra sự không khớp, chèn hoặc xóa, điều này sẽ làm thay đổi thông tin trong các sợi mới. Các vùng vi vệ tinh thường được tìm thấy trong không mã hóa các khu vực của bộ gen, là đa hình giữa các cá thể, thường không có tác động đo lường được đối với kiểu hình và là duy nhất và đồng nhất về chiều dài ở mỗi người. Một đột biến trong vùng vi tế bào, nếu không được sửa chữa, sẽ dẫn đến sự thay đổi trong biểu hiện của gene. Các protein chính được biểu hiện bởi các gen MMR là MLH-1, MSH-2, MSH-3, MSH-6, PMS-1 và PMS-2. Khi các gen MMR bị lỗi, các gen không khớp sẽ không được sửa chữa và được sao chép thành các tế bào mới dưới dạng đột biến, được gọi là sự không ổn định vi mô vệ tinh (MSI). Chỉ 10% đến 25% của ung thư đại trực tràng biểu hiện MSI và cho thấy mất biểu hiện của MLH-1 và PMS-2, với sự siêu methyl hóa MLH-1 hiện diện trong phần lớn. MSI phổ biến hơn trong giai đoạn II (khoảng 20%) so với với giai đoạn III (khoảng 12%) và IV (khoảng 4%) bệnh ung thư trực tràng[6] . Ung thư trực tràng lẻ tẻ với MSI thường tiết lộ quá trình metyl hóa sinh học của MLH-1, không có MLH-1 và PMS-2, không phân cụm gia đình và đột biến BRAF V600E thường xuyên. Khối u MSI thường nhầy, ở giai đoạn thấp, thiếu mảnh vụn tế bào hoại tử, chứa các tế bào lympho thâm nhiễm khối u và có ít đột biến KRAS hơn. 1.2.3. Siêu metyl hóa DNA Trình tự cytosine-guanine (CpG) lặp đi lặp lại được tìm thấy trong vùng khởi động của nhiều gen ức chế khối u. Các vùng giàu CpG dinucleotide lặp lại (đảo CpG) và dễ bị methyl hóa được gọi là kiểu hình methylator đảo CpG (CIMP). Không giống như chuỗi ung thư biểu mô tuyến, polyp hình răng cưa thường liên quan đến ung thư CIMP hơn[7] .
Đột biến ban đầu thường xảy ra ở gen sinh ung thư BRAF, dẫn đến biến đổi niêm mạc bình thường thành bất thường bằng cách thay thế một acid amin duy nhất (V600E). Methyl hóa CIMP và MLH-1 (hMLH-1) sau đó xảy ra, cản trở quá trình phiên mã. Các bệnh ung thư lẻ tẻ có liên quan nhiều hơn đến đột biến BRAF V600E và hMLH-1. Sự siêu methyl hóa MLH-1 làm mất protein MMR và liên quan đến khoảng 85% của bệnh ung thư đại trực tràng MSI-H [8] . Sự siêu methyl hóa CpG của DNA có thể kích hoạt hoặc làm im lặng sự biểu hiện của một số gen nhất định, BRAF và MLH1 tương ứng. Đột biến soma sinh ung thư (RAS, SRC, MYC) có liên quan đến CRC, là RAS phù hợp nhất về mặt lâm sàng. Mặt khác, các gen ức chế khối u yêu cầu mất hai allen (“mô hình 2 lần trúng đích”) và được mô tả trong việc mất gen APC 5q21 (80% lẻ tẻ), gen TP53 17p (50% đến 70% lẻ tẻ) và DCC / SMAD2-4 18q gen (73% lẻ tẻ). Các đột biến gen MMR cụ thể có thể xảy ra ở hMSH2, hMLH1, hPMS1 và hPMS2, hMSH6, và hMLH3; mỗi một trong số chúng có thể tương tác với MLH1 và được tìm thấy khoảng 15% trong số tất cả các CRC lẻ tẻ gây ra một hội chứng giống Lynch với MSI-H kêu gọi thử nghiệm toàn cầu. Các khuyết tật MUTYH có kiểu di truyền lặn tại một thời điểm yêu cầu đánh dấu lần thứ hai allen hoặc kết hợp với đột biến gen APC. Cyclooxygenase (COX-2) và gen thụ thể kích hoạt peroxisome-tăng sinh (PPAR) đã liên quan đến quá trình hình thành khối u CRC hiện đang được nghiên cứu bảo vệ bằng hóa trị. 1.3. Bệnh học Đa số ung thư đại trực tràng, bao gồm cả ung thư trực tràng, là lẻ tẻ (70%) với chẩn đoán tuổi trung bình sau 50 tuổi. Một số ít bệnh nhân (10%) cho thấy một kiểu di truyền thực sự (có nguy cơ cao hơn ở những bệnh nhân trẻ hơn 50) và 20% ung thư trực tràng còn lại được coi là phân nhóm gia đình trong trường hợp không xác định được hội chứng di truyền. Khoảng 5% của tất cả các ca ung thư CRC được cho là đa polyp có tính gia đình (FAP) và hội chứng Lynch (ung thư đại trực tràng không đa polyp di truyền [HNPCC]), các hội chứng ung thư được đặt tên phổ biến nhất. Các yếu tố nguy cơ bao gồm: tiền sử cá nhân hoặc gia đình mắc bệnh ung thư đại trực tràng, polyp tuyến và các polyp bị loạn sản dạng nhung hoặc dạng tubulovillous. Người bệnh với những đặc điểm này có nguy cơ cao bị ung thư đại trực tràng đồng thời hoặc u phát sinh (lên đến 3% đến 5% sau 5 năm) và do đó cần phải kiểm tra chặt chẽ. Bệnh viêm ruột (phổ biến hơn là viêm loét đại tràng (UC) hơn bệnh Crohn) có liên quan đến trực tràng làm tăng nguy cơ ung thư. Đối với UC, có một tỷ lệ ước tính là 0,5% mỗi năm trong vòng 10 – 20 năm sau thời điểm chẩn đoán UC, sau đó 1% mỗi năm với tối đa 30% xác suất ung thư đại trực tràng vào thập kỷ thứ tư sau khi chẩn đoán. Các nghiên cứu lớn đã cho thấy