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Biologia – Sidoti – Lezione n. 19 (08/03/2021) REGOLAZIONE DELL’ESPRESSIONE GENICA La lezione è un overview della regolazione dell’espressione genica e l’obiettivo è dunque comprendere che cosa essa comporta e dove ci accorgiamo che avviene. Abbiamo visto che l’informazione genetica è contenuta nel DNA e viene trasmessa alla prole tramite la mitosi. Prima della mitosi deve assolutamente avvenire la duplicazione del DNA, che garantisce il corredo 2C alla singola cellula. Dunque, da una cellula parentale in seguito a mitosi si formano due cellule figlie: il corredo della cellula parentale è 2C ed anche quello delle cellule figlie è per entrambe 2C. Questo può avvenire solo se prima della mitosi ha luogo il processo di duplicazione, nella fase S (sintesi) del ciclo cellulare nel DNA. Abbiamo anche visto che ci sono importanti punti di regolazione che sono alla base della riparazione del danno del DNA (quando non è possibile viene indotta l’apoptosi, mentre se il danno viene riparato la cellulare continua la propria attività). L’altro flusso dell’informazione riguarda i geni, questi segmenti di DNA contenenti un’informazione genetica che può essere una proteina, come può essere il mondo degli RNA. In ogni caso, il gene non è soltanto un segmento di DNA, perché di quello ne abbiamo 2 metri, di nucleotidi miliardi, ma di geni solo 25.000, il 5% di quello che ci saremmo aspettati dell’intera sequenza del DNA. Quindi, abbiamo questo DNA che contiene l’informazione, come abbiamo visto con il Progetto Genoma, solo in una piccolissima quantità, e poi c’è un mondo di regolazione che permette di produrre tantissime proteine, nonostante ci siano pochissimi geni. Tra il DNA che contiene i geni e la proteina finale esistono tutti questi passaggi: trascrizione, splicing, trasporto all’esterno dell’mRNA maturo, traduzione, folding (controllo della qualità). Tutte queste tappe, in realtà, sono soggette a delle regolazioni su vari livelli: le varie frecce nere rappresentano non soltanto la direzione che sta seguendo il flusso dell’informazione, ma anche i punti di regolazione. Ognuna di queste fasi in qualche modo viene regolata. Questa immagine è un overview. Al livello del DNA abbiamo già un controllo che regola in qualche modo il prodotto finale. Questi meccanismi di controllo vanno sotto il nome di quella vasta e importantissima branca della genetica che si chiama epigenetica, la quale riguarda delle modifiche sul DNA: non è la sequenza nucleotidica che cambia (quasi sempre no, e se succede ed è una modifica duratura nel tempo si tratta di una mutazione), bensì queste modifiche comportano un’espressione diversa del DNA, non perché ne modificano il contenuto, ma perché lo silenziano, rendendo il DNA non disponibile per determinati processi, come ad esempio quello della trascrizione.
Ricapitolando: il nostro DNA è il depositario dell’informazione genetica, ma solo alcuni suoi tratti contengono tale informazione. Ora aggiungiamo che questa informazione non è sempre espressa in tutti i tipi cellulari e in tutti gli organi, ma è comunque modulata. Questo fenomeno è la regolazione dell’espressione genica. REGOLAZIONE DELL’ESPRESSIONE GENICA Può avvenire a diversi livelli: - QUALITATIVO: solo alcuni geni sono selezionati e attivati. Si tratta di quella regolazione che consente ad alcuni geni di essere accesi (espressi), mentre altri sono spenti. Quindi, della larga quantità di geni che costituiscono solo una piccola parte di DNA, alcuni sono accesi, altri spenti. (Quando si parla di espressione genica si trova spesso questo switch tra on e off.) - QUANTITATIVO: i geni selezionati possono essere attivati in maniera quantitativa, dunque alcuni possono esprimersi all’1%, al 50%, al 100%, etc. - TEMPORALE:  REGOLAZIONE GENICA A BREVE TERMINE: in risposta a cambiamenti nelle condizioni ambientali o fisiologiche nell’ambiente della cellula o dell’organismo (es. ormoni), anche in funzione dell’età.  REGOLAZIONE GENICA A LUNGO TERMINE: per eventi richiesti perché un organismo si sviluppi e si differenzi. Si tratta di quello che noi osserviamo e abbiamo grazie al differenziamento, ovvero una regolazione dell’espressione genica assolutamente fisiologica e programmata. Così come l’epigenetica incide tantissimo a livello fetale durante la gestazione, allo stesso modo bisogna fare attenzione all’ambiente: le future mamme devono prestare attenzione allo stress vissuto durante la gravidanza, ovvero a qualsiasi violenza che conduca a una risposta. Lo stress è infatti una risposta chimica che agisce sul feto, lavorando sull’epigenetica e il DNA. Ad esempio, anni fa c’è stato un forte terremoto che ha condotto a diversi aborti: la paura ha innescato una serie di reazioni chimiche fisiologiche nelle madri che hanno danneggiato in qualche modo il feto, tanto da rendere necessario l’aborto perché esso non era più compatibile con la vita. Dunque, il messaggio ad ampio spettro che la prof.ssa vuole dare è che l’ambiente (non solo gli inquinanti che assumiamo con la respirazione e l’alimentazione, ma anche quello che viviamo e quello che produciamo nel nostro circolo sanguigno) ha un effetto sul DNA.
DISTINZIONE TRA TIPI DI GENI - GENI ATTIVI COSTITUTIVI (HOUSEKEEPING): quelli che sono sempre attivi perché codificano per una serie di prodotti che sono necessari per la vita quotidiana della cellula e quindi dell’organismo (es. gli enzimi del Ciclo di Krebs, le proteine citoscheletro, gli RNA ribosomiali, l’RNA transfer, etc.). Non vanno regolati perché devono essere sempre attivi, in quanto la nostra cellula deve produrre quelle sostanze e usarle per tutto il ciclo vitale. - GENI ATTIVI REGOLATI: quelli che sono attivi perché accesi, che possono anche essere regolarmente spenti e poi riaccesi dietro a stimolo. I neurotrasmettitori (come gli ormoni) sono esempi di sostanze che accendono e spengono questi geni. - GENI NON ATTIVI: sono la maggioranza. DIFFERENZIAMENTO I 25.000 geni che costituiscono il DNA sono tutti attivi soltanto nelle cellule staminali totipotenti dello zigote: in quel momento, quelle cellule possono diventare tutto. Se ad es. troviamo anche solo una cellula sul luogo di un delitto, qualsiasi tipo di cellula essa sia possiamo risalire a chi appartiene, perché essa contiene tutti i geni. Ciò che cambia è che i vari tipi di cellula esprimono alcuni geni e non altri. La cellula centrale dell’immagine è staminale totipotente e ha tutti i geni attivi. Nel momento in cui va a differenziarsi, inattiva quasi tutti i suoi geni. Se dovessimo andare a fare uno studio dell’espressione proteica di un organo in una precisa regione, troveremmo tutto il DNA nel corredo delle sue cellule, ma solo alcune proteine, ovvero quelle per cui codifica quel tot di geni accesi nelle cellule di quella data regione. Dunque, il differenziamento è basato su un’attività di regolazione dell’espressione genica attraverso uno switch on-off (geni spenti e accesi).
← Confronto con gli organi dell’immagine precedente. Verde: geni costitutivi (housekeeping). Altri colori: altri geni accesi specifici delle cellule di ogni organo. VARIABILITA’ TESSUTALE La variabilità tissutale e il differenziamento potrebbero sembrare lo stesso processo, ma non lo sono. Il differenziamento è basato sul fatto che alcuni geni vengono accesi e altri spenti, a seconda della destinazione che ha quella cellula. Quella descritta nel differenziamento è una cellula totipotente che contiene in quel momento tutti i geni accesi e che si differenzia attraverso fenomeni chimici che possono accendere o spegnere determinati geni. La variabilità tessutale consiste invece nel fatto che la stessa cellula differenziata e già matura assume caratteristiche diverse in base all’organo a cui è destinata. Viene indotta una diversa espressione giusto perché si sposta in organi differenti. Es. di un precursore della linea macrofagica. Lo stesso precursore può assume caratteristiche diverse in base a dove va:  Sangue: porocita  Fegato: cellule del Kupfer  Glia: macrofago gliale  Sierose dei polmoni: macrofago sierose  Alveoli: macrofago alveolare