Journal of Small Animal Practice • Vol 57 • Julio de 2016 • © 2016 Asociación Británica de Veterinarios de Pequeños Animales REVISAR 348 Una revisión de la anemia de la enfermedad inflamatoria en perros y gatos A principios del siglo XX, en medicina humana, se aceptaba que la anemia se desarrollaba en asociación con la inflamación. En lo sucesivo, esta revisión se refiere a ella como “SIDA” porque se cree que la inflamación juega un papel clave en este tipo de anemia. La AID generalmente se caracteriza por hipoferremia, una capacidad sérica total de unión al hierro (TIBC) de baja a normal, almacenamiento de hierro corporal normal o alto y falla de la médula ósea para aumentar adecuadamente la producción de eritrocitos. Se cree que la función fisiológica de la AID es parte de la respuesta inmunológica normal para limitar el acceso microbiano al hierro (Fry 2010). Aunque la EIA tiene causas multifactoriales, el principal mecanismo fisiopatológico es la deficiencia funcional de hierro. Además, las características clinicopatológicas de la SIDA incluyen una vida útil ligeramente más corta de los glóbulos rojos, inhibición del metabolismo del hierro y alteraciones mediadas por la eritropoyetina. eritropoyesis en la médula ósea (Fry 2010). Sin embargo, todavía no se han establecido criterios diagnósticos fiables para la SIDA en medicina veterinaria. Hasta donde sabemos, no existen informes que describan la epidemiología de la SIDA en gatos. Este artículo revisa la información actual sobre la SIDA en perros y gatos y considera los desafíos futuros para el diagnóstico y tratamiento de esta condición. La anemia se diagnostica comúnmente en la práctica de animales pequeños y surge de varias causas diferentes. La anemia por enfermedad inflamatoria (AID) es una de las causas más comunes en perros y gatos (Fry 2010). Es característicamente no regenerativo, de gravedad leve a moderada y está asociado con varios trastornos crónicos que incluyen enfermedades infecciosas, inflamatorias, inmunomediadas y neoplásicas (Waner & Harrus 2001, Fry 2010). Aunque a este tipo de anemia también se le ha denominado “anemia de enfermedad crónica (ACD)”, no existe consenso en cuanto a la terminología. Chervier et al. (2012) reportaron las causas de anemia (PCV<37%) en 456 perros, excluyendo hemorragia aguda. La SIDA fue la segunda causa más frecuente (28,5 %) de anemia en este grupo de perros, después de la anemia relacionada con el cáncer (33,1 %). En el informe, se diagnosticó SIDA en perros con anemia que presentaba inflamación pero sin signos de enfermedad infecciosa, neoplásica o inmunomediada. Los autores destacaron como limitación del estudio que, sin embargo, la AID se asocia con frecuencia a diversas afecciones inflamatorias, como enfermedades infecciosas y neoplásicas. En tales casos, enfatizaron que no es posible determinar el mecanismo preciso de la anemia. Revista de práctica de animales pequeños (2016) 57, 348–353 DOI: 10.1111/jsap.12498 Aceptado: 7 de marzo de 2016 p:www.sava.com no se ha establecido en especies veterinarias. La anemia de la enfermedad inflamatoria se asocia con una pobre enfermedad en perros y gatos y considera su significado potencial. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA DE LA AYUDA S. Chikazawa *,1 La anemia de la enfermedad inflamatoria es una causa común de anemia en la práctica veterinaria de rutina. Es INTRODUCCIÓN y MD Dunning † más a menudo de leve a moderada, normocítica, normocrómica y no regenerativa. La reducción de la vida útil de los glóbulos rojos, la inhibición del metabolismo del hierro y la alteración de la respuesta de la médula ósea a la eritropoyetina contribuyen a su desarrollo. Aunque la anemia por enfermedad inflamatoria es una causa bien conocida de anemia en perros y gatos, existe una falta de información epidemiológica porque se han establecido criterios de diagnóstico específicos. resultado en varios estados de enfermedad en medicina humana; sin embargo, su significado clínico y tratamiento en medicina veterinaria no se conocen bien. Este artículo de revisión describe la anemia de , Japón † Departamento de Medicina y Ciencias de la Salud, Facultad de Medicina Veterinaria * LE12 5RD 1 Correo electrónico del autor correspondiente:
[email protected] , Universidad de Nottingham , Universidad Kitasato, , Campus de Sutton Bonington, Departamento de Medicina Interna de Pequeños Animales, Facultad de Medicina Veterinaria 23-35-1 Tovada leicestershire , Aomori 034-8628 , Machine Translated by Google
Función de la médula ósea La eritropoyesis de la médula ósea está alterada en la SIDA. Esta eritropoyesis defectuosa resulta de varias citoquinas inflamatorias que inducen una secreción y/o respuesta alterada de eritropoyetina junto con toxicidad directa sobre las células precursoras eritroides. 1991) y conejos (Karle 1969). Estos modelos han utilizado agentes (infecciosos o no infecciosos) para inducir la SIDA. Los modelos de ratón han proporcionado la mayor cantidad de informes importantes que aclaran la patogenia de la SIDA. Esto se debe a que los ratones tienen un sistema hematológico e inflamatorio similar al de los humanos (Rivera & Ganz 2009). Como se describió anteriormente, la comprensión actual de la patogénesis de la SIDA se caracteriza por tres factores fisiopatológicos principales: vida útil más corta de los glóbulos rojos, inhibición del metabolismo del hierro y respuesta alterada de la médula ósea a la eritropoyetina. Revisión de la anemia de la enfermedad inflamatoria 2004b). La sobreexpresión de hepcidina en ratones transgénicos conduce a una grave deficiencia de hierro (Nicolas et al. 2002a), aunque los ratones con el gen de hepcidina inactivado no desarrollan hipoferremia en los abscesos estériles inducidos por la trementina (Nicolas et al. 2002b). La trementina se ha utilizado para provocar una respuesta inflamatoria local en modelos animales de SIDA durante más de 50 años (Rivera & Ganz 2009). Además, los ratones knockout para el gen IL-6 no muestran hipoferremia ni expresión positiva del gen hepcidina (Nemeth et al. 2004a), lo que sugiere que la IL-6 juega un papel central en la expresión de hepcidina y la existencia de un eje IL-6-hepcidina (Fig. 2). Chikazawa et al. 2013), gatos (Mahaffey & Smith 1978 Weiss et al. 1983), ratas (Lukens et al. 1967), ratones (Gallimore et al. Después de la unión, la ferroportina se internaliza y degrada, lo que bloquea la absorción de hierro y el reciclaje de hierro de los macrófagos (Nemeth et al. una vez que se bloquea la liberación de hierro de los macrófagos, la concentración sérica de hierro disminuye rápidamente y, como resultado, se reduce el suministro de hierro para la síntesis de hemoglobina en la médula ósea y se suprime la eritropoyesis. Este es un mecanismo importante que desencadena el desarrollo de AID. , Esto también se identificó en varias infecciones agudas y crónicas como endocarditis (Pepper 1927), osteomielitis, meningococemia, celulitis, empiema y pielonefrosis (Saifi & Vaughan 1944). Cartwright et al. (1946b) describieron las características morfológicas de la anemia que se desarrollaba en estos pacientes como frecuentemente normocítica y normocrómica, aunque en algunos casos podía ser levemente microcítica e hipocrómica. Estos autores también demostraron que la anemia se debía a la supresión del metabolismo del hierro y al desvío del hierro a la médula ósea, lo que hacía que no estuviera disponible para la síntesis de hemoglobina. Posteriormente a estas observaciones, se han utilizado numerosos modelos animales para estudiar la AID, incluidos los perros (Cartwright et al. 1946a Feldman et al. 1981 En un estudio reciente, la concentración de hemoglobina y el número de eritrocitos se redujeron en ratones knockout para el gen IL-6 con abscesos estériles. Sin embargo, la disminución significativa en el número de eritrocitos en ratones knockout para el gen de la hepcidina indica que existen mecanismos independientes de la hepcidina que alteran la respuesta de los eritrocitos durante la inflamación (Langdon et al. 2014). En los perros, la expresión hepática del gen de la hepcidina disminuye por la deficiencia nutricional de hierro (Fry et al. 2009) y aumenta durante la inflamación inducida por trementina (Chikazawa et al. 2013). Sin embargo, durante la inflamación a largo plazo inducida experimentalmente en perros mediante la administración subcutánea repetida de trementina, la expresión del gen de la hepcidina hepática solo aumentó en la fase inicial del experimento y se normalizó durante el período posterior, aunque la anemia y la hipoferremia persistieron (Chikazawa et al. 2013 ) . Vida útil de los glóbulos rojos Se ha informado una reducción moderada en la vida útil de los glóbulos rojos en gatos con SIDA experimental (Weiss & Krehbiel 1983). En medicina humana, se reconoce que los pacientes anémicos con artritis reumatoide activa muestran una eritropoyesis ineficaz y una vida útil media más corta de los glóbulos rojos (Dinant & de Maat 1978). Se ha sugerido que este efecto tiene una base inmunológica. Los macrófagos se activan debido a diversas citocinas inflamatorias liberadas durante la inflamación, como el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa (Moldawer et al. 1989). Esto acelera la eliminación de los eritrocitos de la circulación a través de la eritrofagocitosis de los macrófagos tisulares. Esta eritrofagocitosis es acelerada por inmunoglobulinas gamma que recubren los glóbulos rojos; un fenómeno destacado usando un modelo felino de AID (Singer et al. 1986 Weiss & McClay 1988). en pacientes con artritis reumatoide (Collins & Liverp 1935). 2005 Inhibición del metabolismo del hierro Se observa hipoferremia en la SIDA a pesar de las reservas corporales de hierro adecuadas, lo que indica una alteración en el metabolismo del hierro. Se cree que este cambio es parte de una importante respuesta inmunológica del huésped para limitar el acceso microbiano al hierro y resulta de la supresión de la absorción gastrointestinal de hierro y una mayor retención de hierro dentro de los macrófagos involucrados en la inflamación (Feldman & Kaneko 1981, Fry 2010). El hierro sérico circula unido a la transferencia (Tf) y esto proporciona el requerimiento de hierro del cuerpo como parte de un sistema de reciclaje de hierro semicerrado (Fig. 1). Los glóbulos rojos envejecidos son fagocitados y destruidos por los macrófagos tisulares y el hierro derivado del hemo se libera nuevamente a la circulación (Delaby et al. 2005). La cantidad de hierro sérico unido a Tf es una cantidad relativamente pequeña (<1 %) de las reservas corporales totales de hierro y se usa y recicla constantemente (Hentze et al. 2004). Por lo tanto, , Estos resultados indican que mientras que la hepcidina es un mediador importante de la AID, otros mecanismos están involucrados en el desarrollo y mantenimiento de la AID. La forma bioactiva de la proteína hepcidina de fase aguda tipo II está compuesta por 25 aminoácidos (hepcidina-25) y es inducida por la sobrecarga de hierro y citocinas inflamatorias como la interleucina (IL)-6 o IL-1 (Nemeth et al. 2003 Inamura et al . , Se observaron observaciones similares en un modelo de ratón AID, que utilizó la administración repetida de trementina (Sun et al. 2006). , Ganz y Nemeth 2011). La hepcidina es una hormona predominantemente producida por los hepatocitos y generalmente aceptada como mediadora clave de la SIDA (Fry 2010). Se une a la ferroportina, que es el único exportador de hierro celular conocido, expresado principalmente en la superficie de enterocitos intestinales, macrófagos, hepatocitos y células placentarias (Abbound & Haile 2000 Nemeth et al. 2004b ) . , 1992). Además, IL-1 y TNF-alfa suprimen la eritropoyetina , , Se ha informado que la IL-1 y el TNF-alfa inhiben la expresión del gen de la eritropoyetina en modelos de secreción de eritropoyetina inducidos por hipoxia, utilizando una línea celular de hepatoma humano (Faquin et al. Journal of Small Animal Practice • Vol 57 • Julio 2016 • © 2016 Asociación Británica de Veterinarios de Pequeños Animales 349 Machine Translated by Google
S. Chikazawa y MD Dunning FIGURA 1 . Descripción general del metabolismo del hierro en mamíferos. La cantidad de hierro que se absorbe de los alimentos es extremadamente pequeña (1 a 2 mg/día en humanos adultos) y es aproximadamente igual a la pérdida diaria de hierro. La mayor parte del hierro necesario para la hematosis se deriva de la hemoglobina reciclada de los eritrocitos envejecidos a través de la eritrofagocitosis realizada por las células reticuloendoteliales. El exceso de hierro se almacena principalmente en el hígado como ferritina y se libera a la circulación según sea necesario. FIGURA 2 . Mecanismos fisiopatológicos del eje interleucina-6-hepcidina que subyacen a la anemia de la enfermedad inflamatoria. Los monocitos activados por la inflamación promueven la expresión del gen de hepcidina en el hígado a través de la producción de interleucina-6. La hepcidina se libera en la sangre e inhibe la función de la ferroportina, que es un exportador de hierro para las células reticuloendoteliales. La ferroportina juega un papel clave en el metabolismo del hierro y reduce rápidamente la concentración sérica de hierro. Una disminución en la concentración de hierro sérico inhibe la eritropoyesis e induce anemia. Fe2+ Journal of Small Animal Practice • Vol 57 • Julio de 2016 • © 2016 Asociación Británica de Veterinarios de Pequeños Animales eritrofagocitosis Médula ósea (Hierro unido a transferrina) hierro Duodeno hepcidina absorción de hierro reciclaje Músculo monocitos Célula reticuloendotelial Célula reticuloendotelial (ferritina) Activar Pérdida diaria de hierro eritropoyesis eritropoyesis Hierro Almacenamiento de hierro glóbulo rojo interleucina-6 Reprimir Hígado (mioglobina) (Hemoglobina) Inflamación Suero (de piel o mucosa intestinal) Hierro sérico Ferroportina glóbulo rojo Hígado 350 Machine Translated by Google
Revisión de la anemia de la enfermedad inflamatoria , , O Una de las diferencias fisiopatológicas importantes entre AID y IDA es el almacenamiento total de hierro en el cuerpo. Esto es normal o aumenta en AID pero disminuye en IDA (Naigamwalla et al. la inflamación se asocia con un TIBC bajo. Sin embargo, también se informa que la desnutrición en perros causa una reducción en la concentración plasmática de Tf (Nakajima et al. 2014). Además, la IDA clínica en perros generalmente se asocia con un TIBC normal (Weiser & Gray 1983). Por lo tanto, TIBC tiene un valor limitado como parámetro para distinguir entre IDA y AID. s respuesta a la eritropoyetina (al menos en gatos y en algunas enfermedades comórbidas en humanos). Según el conocimiento de los autores, no existen informes que describan las concentraciones de eritropoyetina en perros con SIDA. En algunas enfermedades crónicas, como la neoplasia maligna, el tratamiento curativo a menudo es imposible (McCown & Specht 2011) y en tales casos no está claro (en especies veterinarias) si el tratamiento de la SIDA mejora el resultado. Una revisión de Miller et al. expresión génica en riñón de rata (Jelkmann 1998). Estos resultados sugieren que varias citoquinas inflamatorias están asociadas con la regulación negativa de la eritropoyetina en la SIDA. Sin embargo, las influencias sobre la liberación de eritropoyetina en la SIDA clínica son menos claras. En humanos, la concentración de eritropoyetina sérica en pacientes anémicos con enfermedades crónicas es significativamente más baja que en pacientes con otras causas de anemia (Bear et al. 1987, Boyd & Lappin 1991). Sin embargo, hay informes de que la concentración de eritropoyetina en suero aumenta en pacientes con artritis reumatoide (Nielsen et al. 1990). En medicina veterinaria, la concentración de eritropoyetina sérica en un modelo de SIDA felina inducida experimentalmente estuvo dentro del intervalo de referencia o aumentó ligeramente (Weiss et al. 1983). Por lo tanto, estas ligeras diferencias en la concentración de eritropoyetina pueden ser menos importantes para el desarrollo de AID que la médula ósea. ' Aunque la SIDA es una de las causas más comunes de anemia, rara vez es lo suficientemente grave como para requerir tratamiento (Waner & Harrus 2001). Es importante, y siempre que sea posible, que se introduzca el tratamiento de la enfermedad subyacente que desencadena la inflamación antes de iniciar cualquier tratamiento específico para la anemia. Por lo tanto, debido a que la concentración de ferritina sérica no siempre refleja el almacenamiento de hierro corporal, no debe usarse sola para diferenciar entre IDA y AID. Otros indicadores del almacenamiento total de hierro en el cuerpo incluyen la tinción de muestras de médula ósea y biopsias de hígado para la determinación cualitativa de hierro; sin embargo, estos métodos son invasivos y rara vez se realizan en las prácticas veterinarias de atención primaria de rutina. Existe un dilema importante en el diagnóstico de la SIDA complicada en perros y gatos. No existe información en medicina veterinaria sobre los cambios en los parámetros de hierro en pacientes con AID y IDA coexistentes. En medicina humana, la AID y la IDA a menudo se clasifican en función de los hallazgos clínicos utilizando los parámetros descritos anteriormente más las concentraciones séricas del receptor Tf (sTfR). El sTfR está fuertemente y positivamente correlacionado con el almacenamiento corporal total de hierro (Cook et al. 2003) y es producido principalmente por los precursores eritroides de la médula ósea según su requerimiento de hierro (Skikne 2008). Es menos probable que la concentración de sTfR se vea influenciada por una enfermedad crónica que la ferritina sérica y aumenta en IDA, pero no en AID (Berlin et al. 2011 Braga et al. 2014). Sin embargo, según el conocimiento de los autores, no hay informes que midan la concentración de sTfR en perros y gatos con SIDA. 2012). Dado que la concentración de ferritina sérica y el contenido de hierro en el hígado y la médula ósea reflejan el almacenamiento de hierro en el cuerpo (Gale et al. 1963, Worwood 1990, Angelucci et al. 2000), estos son marcadores útiles para el diagnóstico. Aunque la medición de la concentración de ferritina sérica es un método simple, también varía independientemente del almacenamiento de hierro corporal en condiciones inflamatorias (Harvey 2008). En la SIDA, la proliferación y diferenciación de los precursores eritroides se ve afectada como resultado de la respuesta alterada a la eritropoyetina (Weiss & Goodnough 2005). Los mecanismos subyacentes pueden incluir la inducción de apoptosis mediada por citocinas, la regulación a la baja de la expresión del receptor de eritropoyetina en las células progenitoras eritroides, la expresión reducida de otros factores prohematopoyéticos como el factor de células madre y el número reducido de unidades formadoras de colonias eritroides (Taniguchi et al. 1997 ) . Diferenciar entre AID y IDA puede ser difícil, pero los parámetros de hierro y la morfología característica de los eritrocitos pueden ayudar a hacer un diagnóstico. TIBC refleja la concentración de Tf en suero (Harvey 2008). En perros, se informa que la TIBC aumenta ligeramente en la deficiencia de hierro nutricional inducida experimentalmente (Fry & Kirk 2006) y disminuye en la AID inducida por trementina (Chikazawa et al. 2013). Dado que Tf es una de las proteínas de fase aguda negativa, junto con la albúmina (Cerón et al. 2005), ' , Por lo tanto, es importante una combinación de historia clínica, examen físico y pruebas de laboratorio de rutina para el diagnóstico de SIDA. Sin embargo, dado que las enfermedades subyacentes conducen a una variedad de otros cambios hematológicos, se debe hacer un diagnóstico final de SIDA después de descartar otras causas de anemia, como deficiencias nutricionales, hipotiroidismo, mielodisplasia, reacciones a medicamentos, enfermedad renal crónica y hemorragia. Dado que la AID es de hecho un estado "funcional" de deficiencia de hierro, comparte algunas características clínicas con la verdadera anemia por deficiencia de hierro (IDA), incluida la hipoferremia y una variedad de cambios en la morfología de los eritrocitos (Waner & Harrus 2001). La IDA pura se caracteriza por una disminución en MCV y MCHC, trombocitosis de moderada a marcada y un aumento en el ancho de distribución de glóbulos rojos. Además, los cambios característicos en el frotis de sangre incluyen una gran área de palidez central, poiquilocitosis que incluye queratocitos y esquistocitos (Weiss 2010). El valor clínico de los índices de reticulocitos, particularmente el contenido de hemoglobina y el volumen medio de reticulocitos, se ha demostrado en perros con deficiencia de hierro clínica y nutricional inducida experimentalmente (Steinberg & Olver 2005, Fry & Kirk 2006 Schaefer & Sto kol 2015). Sin embargo, debido a que no hay información sobre cómo cambian estos parámetros en el proceso de la ADH, especialmente la deficiencia aguda de hierro y el efecto de las enfermedades subyacentes, el diagnóstico sigue siendo difícil. Journal of Small Animal Practice • Vol 57 • Julio de 2016 • © 2016 Asociación Británica de Veterinarios de Pequeños Animales 351 GESTIÓN DE AYUDAS CARACTERÍSTICAS DE LABORATORIO Y DIAGNÓSTICO DE AYUDA Machine Translated by Google
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