Title UNG-BƯỚU-TRỌN-BỘ.docx ✅

Bùi Hải My – Y20C – Tổ 13 UNG BƯỚU khók TẬP 1: CƠ CHẾ SHPT CỦA SỰ SINH UNG THƯ A. Text RỐI LOẠN TĂNG SINH TẾ BÀO TRONG BỆNH LÝ UNG THƯ Sự tăng sinh bình thường của tế bào Phương thức truyền tín hiệu Thông qua thụ thể bề mặt tế bào Chất tín hiệu gắn lên phần ngoại bào thụ thể -> thay đổi cấu hình nội bào -> thụ thể được hoạt hoá -> có hoạt tính xúc tác men -> kích thích phân tử truyền tín hiệu trung gian nội bào -> mang tín hiệu vào trong nhân thông qua các yếu tố phiên mã -> điều hoà biểu hiện gen Thụ thể có hoạt tính men tyrosine kinase Thường gặp nhất trong UT 4 vùn g chứ c năn g Vùng ngoại bào Nơi gắn phối tử đặc hiệu (yếu tố tăng trưởng biểu mô EGF) Vùng xuyên màng Vùng cận màng Giữ thụ thể ở trạng thái không hoạt động khi chưa có phối tử gắn lên Vùng nội bào Có hoạt tính men tyrosine kinase khi thự thể được hoạt hoá PTEN – yếu tố điều hoà âm Kiểm soát các tín hiệu tăng sinh tb Trong nhiều bệnh UT, PTEN không hđ -> tb tăng sinh quá mức Kích thích thụ thể nhân tb Phương thức truyền tin hiệu cho tăng sinh tb Estrogen kt tăng sinh tb biểu mô tuyến vú Các dạng bất thường của gen gây rối loạn tăng sinh tb UT Khuếch đại gen Tăng sl bản sao của 1 gen nhất định -> mRNA và protein do gen mã hoá tăng theo UT vú: 20% có khuếch đại gen ERBB2 (HER2) trên NST17. Tt HER2 biểu hiện quá mức -> tiếp nhận thông tin tăng sinh tb mất control Ngăn chặn: sd KT đơn dòng khống chế hđ của tt HER2 UT đại – trực tràng UT đầu – cổ Khuếch đại gen EGFR NST7 Lympho, UT vú Khuếch đại gen C-MYC NST8 ĐBG tiền UT UT phổi ko tb nhỏ 50% mang ĐB vùng nội bào gen EGFR ĐB -> tt EGFR duy trì trạng thái hoạt hoá ko phụ thuộc phối tử -> kt tb tăng sinh ltuc Ngăn chặn: sd TKI – ptu nhỏ ức chế tyrosine kinase, đi qua màng tb -> đến vị trí đb của tt để ức chế Gen KRAS NST12 Protein là ptu truyền tín hiệu trung gian nội bào Bị đb -> protein tự hoạt hoá ko cần phụ thuộc thụ thể bề mặt tb -> kháng lại điều trị liên quan bất hoạt thụ thể bề mặt tb Thường gặp tại condon 12 và 13 Tạo gen tổ hợp Cơ chế Chuyển vị, đảo đoạn hoặc mất đoạn Mã hoá cho protein mới hoặc tăng mức độ hđ Bệnh bạch cầu mạn tính dòng tuỷ - tổ hợp BCR-ABL Chuyển vị NST 9 và 22 ABL bình thưởng phiên mã hạn chế, hoạt tính tyrosine kinase nội bào yếu
Bùi Hải My – Y20C – Tổ 13 BCR giúp hđ phiên mã ABL mạnh mẽ -> protein tạo ra hđ mạnh trên ptu truyền tín hiệu trung gian nội bào -> tăng sinh quá mức Ngăn chặn: thuốc phân tử nhỏ ức chế tyrosine kinase UT phổi – tổ hợp EML4-ALK BT: EML4 và ALK thuộc NST2-p, hđ PM ngược chiều nhau ĐB: đảo đoạn -> 2 gen lắp ghép -> EML4 thành vùng kđ -> tăng cường hđ PM của ALK Bệnh bạch cầu cấp tính dòng tuỷ Tổ hợp PML-RARA UT tuyến tiền liệt TMPRSS2-ERG UT tuyến giáp CCDC6-RET Sacrom Ewing EWSR1-FL11 RỐI LOẠN CHẾT TB THEO LẬP TRÌNH TRONG BỆNH LÝ UT Chết tb theo lập trình Đặc tính Tb co nhỏ, khung sụp đổ, chất nhiễm sắc cô đặc, DNA phân mảnh, không gây tổn hại mô Cơ chế Con đường ngoại sinh Các ptu tín hiệu gây chết (TNFα, FasL, TRAIL) Kích hoạt thụ thể -> phân cắt procaspase 8 or 10 -> ht các ptu hđ caspase 8 & 10 -> hoạt hoá procaspáe ohias sau dòng thác trong apoptosis Caspase 3,6,7 thgia trực tiếp vào gđ giết tb UT dạ dày, phổi, đại tràng Đbg mã hoá caspase 3,8 Procaspase 3 biểu hiện quá mức Không có hoạt tính giết tb Không chuyển qua đc trạng thái caspase thì hay gặp trong K Con đường nội sinh Các tín hiệu gây chết Hoạt hoá các protein thức đẩy chết tb (BAX, BAK) -> tăng tính thấm màng ti thể -> cytochrome c trong ti thể vào bào tương -> hoạt hoá caspase 9,3,6,7 giết chết tb Rối loạn gen đè nén bướu trong UT Protein P53 Giúp CKTB diễn ra, không tích luỹ thêm nhiều tổn thương DNA có hại Thúc đẩy cả con đường nội và ngoại sinh P53 ĐB -> tb mang nhiều DNA tổn thương tiếp tực phân chia, ko chết theo lập trình Hình thành khối bướu BT: có tg bán huỷ ngắn do gắn MDM2 phân huỷ theo cđ ubiquitin-proteasome Tb cần thì P53 giải phóng -> tgia điều hoà CKTB thông qua P21/CIP1 or thúc đẩy chết tb qua BAX UT: P53 đb, xảy ra chủ yếu trên exon 5-8 Có tg bán huỷ dài hơn Ngăn chặn hđ bt P53 không ĐB Lưu ý Chỉ có đbg tiền ung vd như KRAS hay gen P53 thì chưa đủ UT xuất hiện Slide MT1: CÁC DẠNG TỔN THƯƠNG DNA VÀ CƠ CHẾ SỬA CHỮA Ung thư Sự tăng trưởng quá mức của 1 số tb Do đột biến Do sự tích luỹ những tổn thương di truyền Khiến tb ut có ưu thế tăng trưởng hơn bth Tổn thương DNA Không thể tránh khỏi trong quá trình sống Sai sót trong quá trình nhân đôi tb Nhân đôi rất phức tạp, xảy ra sai sót mà không được sửa chữa
Bùi Hải My – Y20C – Tổ 13 Tiếp xúc với các sp hoá học sinh tra trong quá trình chuyển hoá của cơ thể Hoá chất gây độc, tiếp xúc lâu dài -> tổn thương Tiếp xúc với các tác nhân gây đb: chất hoá học, tia cực tím hoặc bức xạ ion hoá và tác nhân sinh học Vd vụ nổ bom nguyên tử -> phơi nhiễm với bụi phóng xạ -> UT tuyến giáp Khói thuốc lá Sinh học: virus (HPV), vk (H.pylori) (20%) Mỗi ngày xảy ra 10^4-10^6 tổn thương DNA Phân loại ĐBG Cấu trúc: thêm nu, mất nu, thay nu, phức tạp phức tạp: kết hợp nhiều kiểu Chức năng: tăng/mất chức năng Hậu quả Tích luỹ các đb dần theo tgian, tạo ra những protein có chức năng không phù hợp, gây bệnh lí Xảy ra ở tb mầm sinh dục di truyền cho thế hệ sau Bệnh lão nhi Di truyền theo genn lặn Đb điểm ở gen LMNA Lão hoá sớm Gầy, trọc đầu, da nhăn Hệ thống sửa chữa DNA Hồi phục trình tự nu bth lại Có nhiều cơ chế tuỳ thuộc loại tổn thương Sửa chữa bazo nito Cắt bỏ đoạn DNA tổn thương, dùng nhánh đối diện tạo nên trình tự bth theo NTBS Không hđ -> cơ thể tích luỹ các đb gây bệnh Sai sót trong qtr nhân đôi Bắt cặp sai Cơ chế sửa chữa bắt cặp MMR, tạo nên pro MLH1, MSH2 để sửa chữa UT đại tràng có đb MMR HC Lynch UT đại thực tràng di truyền không polyp -> nhiều bệnh lý khác: K nội mạc tử cung, dạ dày, ruột non, tuỵ, tuyến tiền liệt, da Di truyền theo gen trội ĐB mất chức năng protein MMR Bệnh khô da sắc tố Di truyền theo gen lặn Mất chức năng protein sửa chữa tổn thương DNA gây ra bởi tia cực tím và sun Dễ bị UT da ĐB nhóm gen gây UT Gen sửa chữa tổn thương DNA ĐB mất chức năng Nhóm gen tham gia điều hoà tăng trưởng tb Tiền gen sinh ung/gen sinh ung: đb tăng chức năng
Bùi Hải My – Y20C – Tổ 13 Gen đè nén bướu: ĐB mất chức năng Gen điều hoà chết tb theo lập trình ĐB tăng/mất chức năng MT2: TIỀN GEN SINH UNG, GEN SINH UNG VÀ CÁC CON ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN TÍN HIỆU TB Tiền gen sinh ung Có trong tb bình thường của cơ thể Chức năng tăng sinh tb Bị đb Tăng hđ -> gen sinh ung 6 Bản chất protein sinh ung Yếu tố tăng trưởng: EGF, TGF, FGF,… Thụ thể yếu tố tăng trưởng Yếu tố dẫn truyền tín hiệu TB Protein G Thành phần của CKTB Yếu tố sao chép Gen sinh ung Cơ chế hoạt hoá Đb chuyển vị gen: Tiền gen sinh ung nằm vùng khởi động Chèn đoạn gen sinh ung từ virus Biểu hiện quá mức protein sinh ung do khuếch đại gen tiền sinh ung hoặc gen sinh ung Đb điểm: thay đổi cấu trúc, chức năng gen tiền sinh ung -> sx protein sinh ung, tgia quá trình điều hoà và thúc đẩy tăng sinh tb Protein dẫn truyền tín hiệu Nằm ở mặt trong màng, nhận tính hiệu từ sự hoạt hoá thụ thể yếu tố tăng trưởng ngoài tb, dẫn truyền về nhân ĐB gen RAS: ĐB điểm 90% carcinom tuyến tuỵ/đường mật, 50% UT đại tràng, nmtc, tuyến giáp; 30% carcinom tuyến phổi và BC dòng tuỷ Pro RAS + GDP: bất hoạt Pro RAS + GTP: hoạt hoá Hđ trên con đường dẫnt ruyền MAP kinase, thu hút pro RAF-1 MAP kinase hoạt hoá yếu tố sao chép nhân, thúc đẩy sự phân bào Tb bth: pro RAS hoạt hoá thoáng qua do men GTPase thuỷ phân GTP->GDP Tb đb: pro RAS đb đc hoạt hoá liên tục do mất khả năng thuỷ phân GTP Kích thích tb tăng sinh liên tục Thụ thể yếu tố tăng Pro RET mã hoá từ gen tiền ung RET Thụ thể tb tk đệm -> thúc đẩy sự sống còn tb trong quá trình ptr TK Biểu hiện ở: tb cận nang tuyến giấp (tb C), tb vùng tuỷ thượng thận, tiền thân tb phó tuyến giáp