Title 7. KIỂM SOÁT DUMD.pdf ✅

2 2.1.1. Cơ chế loại trừ clon Các tế bào lympho T (Th, Ts) nhận biết được kháng nguyên bản thân thường bị chết theo chương trình khi biệt hóa ở tuyến ức, xảy ra 2 trường hợp không dung nạp: - Nếu kháng nguyên bản thân không có mặt ở tuyến ức thì clon Th, Ts tương ứng không bị loại trừ sau này có thể gây bệnh tự miễn chống lại kháng nguyên trên nếu như có điều kiện tiếp xúc với nó - Nhiều clon dù tiếp xúc với kháng nguyên ở giai đoạn sớm vẫn không bị loại trừ nhưng vẫn có dung thứ nhờ cơ chế gây vô cảm, kéo dài: do đó tiềm năng tự miễn vẫn còn 2.1.2. Cơ chế vô cảm Một số clon tế bào lympho T dù đã tiếp xúc kháng nguyên ngay trước khi biệt hóa cũng không bị loại trừ nhưng các kháng nguyên đó vẫn được dung thứ - đó là nhờ hiện tượng vô cảm. Các clon tương ứng ngay trong tuyến ức trong quá trình biệt hóa mà người ta cho rằng những tế bào APC này không có các yếu tố thể dịch kích thích (ví dụ: IL1 do đại thực bào tiết ra), do đó không kích thích được đáp ứng miễn dịch làm cho clon này trở nên trơ với kháng nguyên 2.2. Cơ chế dung thứ tế bào B Có 2 cơ chế như trên: loại trừ clon hoặc gây vô cảm - Giai đoạn lympho LB non: chỉ có sIgM nên rất dễ vô cảm. Khi tương tác với kháng nguyên ở giai đoạn non, kháng nguyên sẽ làm cho sIg không bộc lộ ra được - Khi có đủ cả sIg (sIgD có ở khi LB trưởng thành hơn) kết hợp với kháng nguyên vẫn có thể bị trơ (dung thứ). Cơ chế này chưa giải thích được 3. VAI TRÒ CỦA KHÁNG NGUYÊN TRONG KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH Kháng nguyên lạ là tín hiệu đầu tiên gây hoạt hóa tế bào lympho. Bản chất kháng nguyên có ảnh hưởng đến loại đáp ứng miễn dịch và đến cường độ đáp ứng của nó 3.1. Cấu trúc hóa học của kháng nguyên Sự khác nhau về cấu trúc hóa học của kháng nguyên gây ra các đáp ứng miễn dịch khác nhau: - Kháng nguyên có cấu trúc là protein gây cả đáp ứng miễn dịch dịch thể và đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Chúng còn gây ra miễn dịch nhớ kéo dài - Kháng nguyên có cấu trúc là polyssacharid và lipid không gây được đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào mà chỉ gây đáp ứng miễn dịch dịch thể. Kháng thể là loại không phụ thuộc tuyến ức, chủ yếu là loại IgM và một vài IgG có ái tính thấp và đời sống ngắn 3.2. Liều lượng kháng nguyên Có ảnh hưởng tới cường độ đáp ứng với kháng nguyên đó Lượng kháng nguyên rất lớn hoặc quá nhỏ đều gây hiện tượng ức chế miễn dịch dẫn đến dung thứ miễn dịch. Lượng lớn kháng nguyên polyssacharid hay protein có các nhóm quyết định kháng nguyên giống nhau có xu hướng gây dung thứ tế bào B đặc hiệu kháng nguyên dẫn đến ức chế sản xuất kháng thể
3 3.3. Đường vào của kháng nguyên - Khi đưa kháng nguyên qua đường dưới da thường dễ gây đáp ứng miễn dịch - Khi đưa kháng nguyên bằng đường uống hay tĩnh mạch thường không có đáp ứng miễn dịch là do sự dung thứ tế bào T và B hoặc kích thích các Ts đặc hiệu hoạt động gây ức chế miễn dịch 3.4. Cường độ sản xuất kháng thể giảm dần khi nồng độ kháng nguyên giảm dần Khi mẫn cảm, các tế bào miễn dịch tăng sinh, phát triển và hình thành kháng thể để loại bỏ kháng nguyên, sau đó đáp ứng miễn dịch giảm dần rồi tắt hẳn khi kháng nguyên bị loại bỏ hoàn toàn. Lúc này cơ thể sẵn sàng với những nhiễm khuẩn mới. Nếu mất cơ chế này, cơ thể sẽ tràn ngập các clon tế bào miễn dịch đặc hiệu hay các sản phẩm của chúng (kháng thể hoặc cytokin). 4. VAI TRÒ CỦA TẾ BÀO TRONG KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH 4.1. Vai trò của Ts Ts là một dưới nhóm của LT có chức năng ức chế giai đoạn hoạt hóa của đáp ứng miễn dịch. Vào những năm cuối 1960, Richard Gerhson và cộng sự đã chứng minh rằng sự ức chế này là đặc hiệu, có thể chỉ ức chế với một loại kháng nguyên còn với các kháng nguyên khác thì vẫn đáp ứng bình thường và tình trạng ức chế này có thể chuyển từ cơ thể này sang cơ thể khác nếu là đồng gen * Thí nghiệm: - Tiêm kháng nguyên cho một con chuột để gây đáp ứng miễn dịch đặc hiệu nhưng nếu tiêm kháng nguyên này với liều lượng lớn đường tĩnh mạch, chuột sẽ không đáp ứng (ức chế miễn dịch), sau đó lại tiêm tiếp một liều kháng nguyên sinh miễn dịch, chuột cũng không đáp ứng - Nếu đem các tế bào lympho của chuột này (không đáp ứng) truyền cho một chuột khác đồng gen nó cũng không đáp ứng với liều kháng nguyên bình thường sinh miễn dịch đó Do đó, các tác giả đã tìm ra sự có mặt và vai trò của Ts như sau: - Ức chế đáp ứng miễn dịch với các tự kháng nguyên chưa được tiếp xúc với các tế bào lympho non trong quá trình biệt hóa tại tuyến ức: sinh lý - Có thể ức chế miễn dịch với kháng nguyên lạ: bệnh lý 4.2. Vai trò của các tế bào hỗ trợ (Th là chủ yếu) Thí nghiệm của Miller (1962): Các con vật bị cắt bỏ tuyến ức không phải chỉ mất đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào mà còn giảm sút đáp ứng miễn dịch dịch thể, sau đó ông đã chứng minh invitro cho thấy vai trò của: - Th trong nhận biết các quyết định kháng nguyên của protein tải - Tế bào B nhận biết quyết định kháng nguyên của hapten
4 Thí nghiệm: Dùng 1 kháng nguyên tổng hợp: hapten DNP (Dinitrophenol) + AB (albumin bò) tiêm cho nhiều chuột thí nghiệm khiến chuột mẫn cảm với kháng nguyên trên và sinh đáp ứng miễn dịch. Khi tiêm lại lần 2 hỗn hợp kháng nguyên trên thì thấy đáp ứng miễn dịch thứ phát mạnh hơn. Nhưng nếu tiêm lại lần 2 thay vị trí của AB bằng OA (albumin trứng) tức là thay đổi chất mang tải thì không thấy đáp ứng với OA - DNP Như vậy, Th đã nhận diện các quyết định kháng nguyên của protein tải, còn lympho B nhận diện hapten và đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với hapten - Tế bào Th đặc hiệu với isotyp Ig vì chúng có recepter với Fc của các Ig khác nhau * Các tế bào hỗ trợ khác: Đại thực bào, LB, tế bào Dendritic - Là những tế bào cần thiết với các kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức, chúng trình diện kháng nguyên cho các APC của phân tử MHC và tiết ra các chất có tác dụng tăng sinh và hoạt hóa lympho B và T: IL1 - Các APC khác nhau có thể xử lý cùng một kháng nguyên theo cách khác nhau tạo ra các epitop kháng nguyên, do đó mức độ đặc hiệu và loại kháng thể sinh ra cũng có thể khác nhau. Tuy nhiên, việc sinh ra kháng thể cơ bản vẫn là do lympho quyết định 5. VAI TRÒ CỦA KHÁNG THỂ TRONG KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH 5.1. Điều hòa âm tính ngược Khi kháng thể được sản xuất ra chống một kháng nguyên nào đó đến mức vừa đủ thì nó có tác dụng ức chế ngược trở lại làm giảm cả đáp ứng miễn dịch dịch thể và đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào * Thí nghiệm: Tiêm cho súc vật thí nghiệm một lượng kháng thể đặc hiệu ngay trước khi mẫn cảm với kháng nguyên tương ứng (hoặc tiêm ngay trong thời gian xảy ra đáp ứng đặc hiệu) thì sự sản xuất kháng thể bị giảm. Đó là hiện tượng điều hòa ngược âm tính của kháng thể. Cơ chế này được thực hiện như sau: - Kháng thể trung hòa và loại trừ kháng nguyên thông qua hiện tượng thực bào nên loại trừ được kích thích khởi động cho đáp ứng miễn dịch. - Kháng thể phong bế các epitop kháng nguyên, không cho các epitop tiếp cận với sIg trên tế bào B, do đó không hoạt hóa được tế bào B - Kháng thể gắn vào thụ thể của Fc trên tế bào B sẽ ức chế trực tiếp tế bào B, đặc biệt là đối với các kháng thể là các anti - Ig sẽ làm giảm dần việc sản xuất kháng thể chống idiotyp - đây là cơ chế ức chế ngược quan trọng Vậy kháng thể ức chế ngược sự sản xuất kháng thể là thông qua vai trò ức chế chính của FcR hoạt động trên tế bào B - Các phức hợp miễn dịch có thể diều hòa đáp ứng của tế bào lympho T: có thể ức chế sự hoạt hóa của Th hay cảm ứng các Ts đặc hiệu thông qua các recepter với Fc và Fcà hoặc với các isiotyp Ig khác nhau - Các phức hợp miễn dịch có thể làm rối loạn sự sản xuất các Cytokin