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1 Antimicrobianos generalidades 1. Definiciones Antibiótico: es una sustancia química producida por un microorganismo, utilizada para eliminar o inhibir el crecimiento de otros microorganismos infecciosos. El antibiótico posee una toxicidad selectiva, es decir, que dañará ciertas células y características mientras que el antiséptico posee una toxicidad no selectiva. En cuanto a la acción los antibióticos poseen una específica mientras que los antisépticos una inespecífica. Por último, los antibióticos generan un daño mayor en el a germen que en el huésped, mientras que los antisépticos el daño es igual tanto para el germen como para el huésped. Es por esto por lo que no se utilizan antisépticos en las personas, pero sí pueden ser utilizados como desinfectantes. 2. Interacciones Es la relación que sea entre los antibióticos, los gérmenes y el huésped. → Relación huésped-germen: un germen produce en el huésped una infección, esta será de mayor o menor gravedad dependiendo de variables. Además, se tiene en cuenta como el huésped responde ante el germen a partir de la inmunidad. → Relación antibiótico-huésped (farmacocinética): se da cuando ese huésped ingiere dicha droga. Sin embargo, siempre puede haber reacciones adversas. → Relación antibiótico-germen: el fármaco ante el germen va a producir un efecto antibacteriano, esto pueden ser 2 efectos un bactericida o bacteriostático. Sin embargo, el germen también responde al fármaco a través de la resistencia. ¿Por qué los fármacos tienen más afinidad a las bacterias que a las células del huésped? Las bacterias tienen un único cromosoma circular que no está rodeado de membrana nuclear, por lo que, tiene un contacto directo con el citoplasma. Es por esto, que los antibióticos que actúan a nivel de la síntesis de ADN los encontrarán mucho más rápido y acceder a mucho más fácilmente a ese ADN bacteriano. Por otro lado, las bacterias presentan un ribosoma diferente al hacerlas. Poseen un río son más de 70 s, por lo que, también habrá antibióticos que impidan la síntesis proteica y que tendrán mayor afinidad a este tipo de ribosoma y no al ribosoma de la célula eucariota. Por último, las bacterias presentan una pared sola rica en peptidoglucanos que le confieren forma y rigidez, además, las protegen de las presiones. Entonces antibióticos que actúen a nivel de la pared celular serán muy efectivos para la destrucción de la bacteria. ¿Cómo pueden interaccionar dos antibióticos entre sí? 1. Indiferencia: la actividad no difiere de la actividad del más efectivo de los antibióticos en solitario. 2. Adición: la actividad es igual a la suma de las actividades de los 2 antibióticos. 3. Sinergismo: la actividad es mayor que la suma de las actividades de los 2 antibióticos. 4. Antagonismo: la actividad es menor que la suma de las actividades de los 2 antibióticos. 3. Clasificacion
2 Se pueden clasificar según: 1. Estructura bioquímica 2. Según el espectro de acción (amplio, intermedio o reducido). Esto nos indica cuánta cantidad de familias de gérmenes, ese antibiótico que estoy analizando, tiene capacidad de ejercer efecto. 3. Efecto antimicrobiano: bactericida (muerte celular) o bacteriostático (inhibe su crecimiento). En esta última, cualquier condición del ambiente, se reduce la cantidad del antibiótico, se deja de ingerir y por un tiempo no está presente donde está la bacteria, es muy probable que la bacteria vuelva a crecer y genere de nuevo la infección. Diferencias Bactericida Bacteriostático Provoca la muerte bacteriana Bloquea el crecimiento bacteriano Inhibición en la formación de la pared bacteriana Alteración en la función de la membrana Inhibición de la síntesis proteica plasmática Interferencia en la síntesis de ácidos nucleicos Mecanismos de acción: 1. Síntesis de pared bacteriana: 2. Síntesis de ácidos nucleicos 3. Antimetabolitos (intervienen en las vías metabólicas) 4. Síntesis de proteínas Según parámetros farmacocinéticos ( es lo que le produce el huésped a ese fármaco cuando ingresa) y farmacodinámicos (efecto del fármaco en el sitio de acción): 1. Concentración dependiente 2. Tiempo dependiente 3. Modelos mixto (área bajo la curva) 4. Resistencia antibiotica El 60% de las visitas al médico resultan en la emisión de una prescripción; usualmente con una droga nueva, más costosa y que ha sido agresivamente promovida por la industria. ¿Por qué se prescribe más antibióticos? Son debido a no saber el diagnóstico, a la presión por el tiempo y las demandas del paciente. Según la organización mundial de la salud, la resistencia a los antimicrobianos (RAM) es una “pandemia silenciosa” y un “gran problema de salud pública que va en aumento”, ya que las infecciones bacterianas resistentes están asociadas por sí solas a casi 4,95 millones de muertes al año, de las que 1,27 millones se atribuyen directamente a este accionar. Las bacterias pueden poseer: → Resistencia natural: la bacteria carece de blanco diana del antibiótico, es decir, del sitio de acción del antibiótico. Por ejemplo, el micoplasma pneumoniae carece de pared celular, por lo que son resistentes a los beta lactámicos. → Resistencia adquirida: la bacteria modifica la carga genética a través de mutación cromosómica o transferencia genética.
3 Mecanismos de resistencia: 1. Inactivación del antibiótico: las bacterias poseen enzimas inactivadoras, que son sustancias que se enfrentan al antibiótico las bacterias las liberan y cuando la encuentra la enzima lo inactivan antes que este antibiótico llegue a su sitio de acción. 2. Disminución concentración del antibiótico: la bacteria lo hace modificando las porinas, que son canales que presenta la bacteria en su membrana externa, por los cuales, pasa al antibiótico. Estos canales son cerrados por la bacteria impidiendo el paso del antibiótico. Otra forma de disminuir la concentración del antibiótico es a través de las bombas eflujo que son sistemas de transporte que en vez de hacer que cualquier sustancia ingrese a la célula, la expulsa. 3. Alteración del blanco diana: adquiriendo material genético, la bacteria altera el blanco diana, por lo tanto, el antibiótico no puede reconocer el sitio de acción. 4. Desarrollo de vías metabólicas alternativas: en algunos antibióticos a la lateral su sistema metabólico Evita que la bacteria crezca, por lo que, la bacteria adquiere otras vías alternativas para conseguir ese sustrato qué necesita para crecer. 5. Farmacocinetica Son cuatro procesos que se dan simultáneamente: Absorción: se tiene en cuenta la biodisponibilidad. Aquellos antibióticos que tienen una biodisponibilidad aumentada van a tener la posibilidad de realizar lo que se conoce como terapia secuencial, es decir, qué vamos a poder comenzar administrando el antibiótico por vía intravenosa y que cuando el paciente mejore se pueda pasar a una administración por vía oral. Por otro lado, también se tiene en cuenta la administración conjunta con alimentos, hay algunos antibióticos que se pueden limitar la absorción cuando la persona lo adquiere junto a los alimentos, como son la familia de la quinolonas y las tetraciclinas. Distribución: se habla del volumen de distribución, hay algunos antibióticos que lo tienen disminuido y otros elevado. La modificación del volumen de distribución de estos antibióticos va a tener la diferencia en qué tejidos los podemos encontrar. Cuando el volumen de distribución está disminuido la mayoría de la concentración se encuentra en sangre, mientras que si está aumentado este se encontrará en menor concentración en la sangre, pero alcanzará una gran variedad de tejidos. Este volumen es fundamental dependiendo el tipo de infección a tratar. Existen barreras como, la barrera hematoencefálica, las del ojo, la de la próstata que limitan, muchas veces, el ingreso de ese antibiótico a ese sector. Sin embargo, cuando hay infección, estas se encuentran inflamadas permitiendo el paso del antibiótico. Metabolismo: si existe algún antibiótico que tenga metabolismo hepático y existiera una alteración hepática va a tener la condición de que ese metabolismo esté alterado y dificultará la inmunización. Por otro lado, también existen fármacos que actúan frente al citocromo P-450 que pueden ser inhibidores o inductores. Eliminación: cada vez que poseemos un antibiótico que se elimina vía renal, tendremos que estar atentos a que si el paciente tiene una falla renal habrá que corregir las dosis porque se pueden acumular pudiendo generar reacciones adversas. Si la eliminación es por vía biliar es útil para infecciones biliares, pero también para pacientes con fallos renales.
4 Según el volumen de distribución también los antibióticos se clasificarán, esto es debido a su afinidad por la membrana. Tenemos a los antibióticos hidrofóbicos que son más afines a lo hidrosoluble. Estos poseen: → volumen de distribución pequeño. → Imposibilidad de difusión pasiva a través de membranas. → Inactividad frente a patógenos intracelulares. → Eliminación renal sin cambios. Hidrofílicos: beta lactámicos, penicilinas, cefalosporinas, glucopéptidos, aminoglucósidos, polimixinas. Por el otro lado están los antibióticos lipofílico que poseen: → Volumen de distribución ha aumentado. → Libre difusión pasiva a través de membranas. → Actividad frente a patógenos intracelulares. → Eliminación por metabolismo hepático. Lipofílicos: macrólidos, fluoroquinolonas, tetraciclinas, cloranfenicol, rifampicina, tigecicilina. Agentes antibacterianos Los antibióticos actúan inhibiendo diversos procesos metabólicos que son esenciales para la supervivencia de los microorganismos. La especificidad de acción depende de que el fármaco bloquee una enzima o sustrato no presente en las células eucariotas humanas o suficientemente distinto. Por desgracia, con la introducción de nuevos agentes quimioterápicos las bacterias han demostrado poseer una capacidad sobresaliente para desarrollar resistencia. Al ser con frecuencia impredecible la resistencia a los antibióticos, los médicos han de basarse en su experiencia clínica en relación con la selección inicial del tratamiento empírico y luego ir perfeccionando el tratamiento seleccionando antibióticos con demostrada actividad en las pruebas de sensibilidad in vitro. Inhibicion de la sintesis de la pared celular La mayoría de los antibióticos activos sobre la pared se clasifican en antibióticos beta- lactámicos. Antibióticos B-lactámicos La estructura básica es una cadena de 10 a 65 residuos disacáridos que constan de moléculas en alternancia de N-acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámico. A continuación, estas cadenas se entrecruzan con puentes peptídicos que crean una malla rígida que recubre la bacteria. La construcción de las cadenas y el entrecruzamiento están catalizados por enzimas específicas que son miembros de una gran familia de serina proteasas. Estas enzimas reguladoras reciben también la denominación de proteínas fijadoras de penicilinas (PBP) porque son las dianas de los antibióticos b-lactámicos. Cuando las bacterias en crecimiento quedan expuestas a estos antibióticos, el antibiótico en cuestión se une a PBP específicas de la pared celular