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BIOLOGIA APPLICATA (CRISAFULLI), LEZIONE 40 24/05/2021 Se vi ricordate, nell'ultima lezione che avevamo fatto insieme, si parlava delle patologie multifattoriali, dell'eredità multifattoriale di genere ambiente, di effetti soglia e di malattie o di eredità di caratteri complessi. La vostra collega mi aveva detto che si ricordava di avere visto una diapositiva nella quale (più che la diapositiva era il concetto importante) si esprimeva il concetto di avere una funzione (f) che, considerando un tempo tendente all'infinito, prima o poi si viene a verificare una mutazione che porta quello che è il cancro, che comunque dal punto di vista dell'evoluzione è fondamentale. Nel senso che non il cancro è fondamentale, ma quelle che sono le mutazioni, quelli che sono gli errori, quelli che sono alcuni tipi di patologia perché senza gli errori non esistono quelle che sono le soluzioni. Mi dispiace a volte quando uno fa certe lezioni alla fine del corso, sarebbe stato interessante fare questa lezione all'inizio del corso e fare magari un seminario su queste cose, ma fatto da voi stessi come avevo detto all'inizio del secondo semestre; fermo restando che lo possiamo sempre fare se qualcuno di voi è disponibile, perché sono sicuramente momenti interessanti che ovvio che non sono seminari che hanno una finalità dal punto di vista dell'esame, nel senso che non sono cose che poi vi si verrebbe a chiedere all'esame, ma sicuramente mi fa molto piacere che sia nata la discussione, che sia nato un confronto e che sia venuto fuori un concetto così banalmente semplice e complesso nello stesso tempo. Vi volevo anche mostrare la diapositiva che mi aveva mostrato la vostra collega, io l’avevo trovata molto carina; ripeto, è un concetto al contempo molto semplice e molto complesso e quindi stimolante. Questa è la diapositiva di cui stavamo parlando: Collega: Si, il concetto gira più su un discorso ampio che abbracciava il lavoro di Monod di come il cancro, che si sviluppa a causa di mutazioni definite casuali e quindi si colloca nell'ambito della casualità, però è in funzione dell'evoluzione, quindi diventa, possiamo dire così, necessario alla natura ed è per questo che l'evoluzione non elimina il cancro e c'è questo concetto probabilistico di certezza, con tempo infinito, proprio per questo, perché è necessario all'evoluzione. Prof: D’altronde se vi ricordate, penso di averlo detto perché è una delle prime cose che dico quando comincio le spiegazioni sulla parte delle mutazioni, la prima cosa che vi dico è che le mutazioni sono eventi casuali, improvvisi, etc. etc., e dico anche che per quanto si associ il concetto di mutazione con un qualcosa di negativo, con quella che è la patologia, però comunque è alla base dell’evoluzione, in questo caso rispecchia assolutamente questo concetto.
MUTAZIONI CROMOSOMICHE Oggi completiamo tutto quello che dovevamo fare insieme con le mutazioni cromosomiche. Sempre quando abbiamo parlato di mutazioni abbiamo detto che le mutazioni possono essere classificate in mutazioni geniche, cromosomiche e genomiche e vi ho anche detto che le mutazioni genomiche possono anche essere considerate un tipo particolare di mutazioni cromosomiche, se vi ricordate. Di fatto le mutazioni cromosomiche le possiamo suddividere in: ➢ Variazioni della struttura del cromosoma ➢ Variazioni del numero dei cromosomi All'interno delle variazioni della struttura troveremo: • delezioni • duplicazioni • inversioni • traslocazioni. Se parliamo invece di quelle che riguardano le variazioni del numero avremo: • aneuploidie, che a loro volta si suddividono in: o nullisomie o monosomie o trisomie o tetrasomie • variazioni del numero degli assetti cromosomici. Ed è in questo caso che si può fare riferimento a quelle che sono le mutazioni genomiche, infatti parleremo di: o Monoploidie o Poliploidie proprio perché la variazione riguarderà tutto l'assetto dei cromosomi, non soltanto un cromosoma, due cromosomi, ma tutto quanto l’assetto aploide dei nostri cromosomi. MUTAZIONI CROMOSOMICHE NELLA VARIAZIONE DELLA STRUTTURA Cominciamo a dire che tra delezione, duplicazione, inversione e traslocazione poi avremo anche altre due tipologie di mutazioni di questo tipo che sono la formazione di un isocromosoma e di un cromosoma ad anello, che vedremo proprio alla fine di questa parte. Possiamo dire che tra queste qua, già una prima differenza la possiamo fare tra: • mutazioni di tipo bilanciato • mutazioni di tipo sbilanciato Le mutazioni di tipo sbilanciato sono quelle mutazioni nelle quali noi perdiamo o acquisiamo materiale genetico: se parliamo di perdita parleremo di delezioni, se parliamo di acquisizione parleremo di duplicazioni. Parliamo invece di mutazioni di tipo bilanciato quando parliamo di inversioni o di traslocazioni, che sono pur sempre delle mutazioni ma che non comportano la perdita o l'acquisizione, (quantomeno nel soggetto cario, nel soggetto portatore di tali mutazioni) di materiale genetico.
Anche in questo caso le mutazioni possono essere spontanee o indotte (per esempio da agenti fisici, chimici o biologici). Per esempio, basti pensare alle radiazioni che quando abbiamo studiato gli agenti mutageni fisici vi ho detto che le radiazioni possono portare anche a rotture cromosomiche che a seguito poi di riirraggiamenti possono portare alle varie tipologie di mutazioni che abbiamo appena elencato. Un'altra cosa interessante è che per esempio circa il 50% degli aborti spontanei nelle donne è dovuto proprio ad anomalie cromosomiche. Abbiamo anche diverse nascite premature, abbiamo problemi di infertilità, abbiamo problemi di sterilità e sono quasi tutti, o comunque la maggior parte, causate proprio da mutazioni cromosomiche che, come già avevamo detto in una delle scorse lezioni, sono identificabili attraverso la FISH (Fluorescense in Situ) o, quella di base, che è l’analisi del cariotipo, che abbiamo detto è lo studio proprio dell'assetto cromosomico. Se vi ricordate abbiamo anche visto il bandeggio, abbiamo visto come si classifica, in che cosa consiste (anche se ovviamente purtroppo non nella pratica ma solo nella teoria) ma è proprio grazie a questo tipo di analisi che si possono mettere in evidenza quelle che sono le mutazioni cromosomiche sia di struttura che di numero. DELEZIONI Cominciamo a parlare delle delezioni, cercheremo di capire quelle che sono le origini e quelli che sono gli effetti, cosa possono causare, come si manifestano, insomma quello che possono portare; magari faremo anche qualche esempio di patologia legata a proprio a queste tipologie di mutazioni in generale. Quando parliamo di delezioni, come vi ho anticipato, si tratta della perdita di un frammento di cromosoma. In questo caso come vedete (slide) ci sono dei segmenti del cromosoma, che sono ovviamente indicativi, servono per mostrare come per esempio il segmento D viene eliminato a seguito della delezione e quindi lo si perde. Ovviamente nei nostri cromosomi noi non chiamiamo questi settori A, B, C, D, E e così via, però è una maniera schematica per rappresentare parti di cromosomi che
poi vengono o eliminate aggiunte o insomma tutto il resto, tutto quello che viene successivamente, come se fossero dei geni o comunque dei segmenti cromosomici. Le delezioni possono essere: ➢ terminali: avvengono a seguito di una rottura e quindi perdita di un segmento cromosomico ➢ interstiziali: avvengono a causa di una doppia rottura e quindi la perdita di un segmento interstiziale, di un segmento interno, con la riunione dei due frammenti a livello dei tagli che sono avvenuti. Ovviamente quello che ne risulta, quando faremo il cariotipo, è andare ad evidenziare, a vedere, quelli che sono dei cromosomi più corti sicuramente perché mancano di un segmento. È ovvio che quando parliamo di mutazioni di delezione, questo ve l'ho già detto l'altra volta, parliamo anche di mutazioni geniche, abbiamo parlato di una o poche coppie di basi; in questi casi invece abbiamo dei grossi segmenti cromosomici che vengono persi e per questo motivo sono identificabili grazie all’analisi del cariotipo. Se invece fossero una o poche coppie di basi lo potremmo vedere solo con un’analisi di tipo molecolare, con un sequenziamento o con altre tecniche che avrete sicuramente già fatto nella parte che riguarda il DNA ricombinante. Nel caso in cui la delezione dovesse comprendere il centromero, il cromosoma che si formerebbe dalla ricongiunzione dei due pezzetti cromosomici rimasti andrebbe perso, perché voi sapete perfettamente che durante la meiosi il fuso mitotico non potrebbe legarsi a questi cromosomi e quindi non potrebbe veicolarli né a livello della piastra metafasica (equatore della cellula) né tantomeno ai poli opposti della cellula per la successiva divisione; per cui sono frammenti, quelli acentrici, che vengono sempre persi. Se le delezioni sono in omozigosi sono quasi sempre letali, sempre perché, ribadisco, stiamo parlando di delezioni di grossi segmenti cromosomici, parliamo di mutazioni cromosomiche e non geniche. Invece le delezioni in eterozigosi sono spesso, anche in questo caso, deleterie e a volte anche esse sono letali, ma di base, spesso e volentieri, causano quella che è l’aploinsufficienza, che voi ben sapete cos'è, oppure portano alla manifestazione di un fenotipo recessivo, fenomeno che si chiama di pseudo-dominanza. Perché se verrà deleto un segmento del cromosoma in cui sono presenti geni dominanti, resteranno